Videx, comprimate masticabile

Prospect Videx, comprimate masticabile

Compozitie
Videx 100 mg: un comprimat masticabil/dispersabil contine didanozina 100 mg.
Videx 150 mg: un comprimat masticabil/dispersabil contine didanozina 150 mg.
Comprimate albe, imprimate cu "100", respectiv "150" pe una dintre fete si cu "VIDEX" pe cealalta fata.
Lista excipientilor: carbonat de calciu, hidroxid de magneziu, aspartam, crospovidona, sorbitol, celuloza microcristalina, aroma de mandarina si portocala, stearat de magneziu.

Indicatii
Videx este indicat în combinatie cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacientilor infectati cu hiv.

Doze si mod de administrare
Medicamentul se administreaza pe cale orala. Deoarece absorbtia didanozidei este redusa in prezenta alimentelor, Videx trebuie administrat cu cel putin 30 minute inainte de masa. Videx poate fi administrat în 1 - 2 prize zilnic. Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid si pentru a evita degradarea didanozinei la un pH acid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a cel putin 2 comprimate.
Adulti: doza zilnica recomandata este în functie de greutatea pacientului: 

Greutatea pacientului	Administrare în doua prize pe zi*) (doza exprimata in mg)	Administrare în priza unica zilnica**) (doza exprimata în mg)
≥ 60 kg	200	400
< 60 kg	125	250

^*) Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a 2 comprimate masticabile/dispersabile (de exemplu doza de 200 mg administrata de 2 ori pe zi trebuie administrata în câte 2 comprimate masticabile/dispersabile de 100 mg de 2 ori pe zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între prize).
^**) Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a cel putin 2 comprimate masticabile/dispersabile (de exemplu doza de 400 mg administrata in priza unica zilnica trebuie administrata sub forma a 2 comprimate masticabile/dispersabile de 150 mg si unui comprimat masticabil/dispersabil de 100 mg in priza unica zilnica; doza de 250 mg administrata in priza unica zilnica trebuie administrata sub forma unui comprimat masticabil/dispersabil de 100 mg si unui comprimat masticabil/dispersabil de 150 mg in priza unica zilnica)
Copii: doza zilnica recomandata calculata în functie de suprafata corporala este de 240 mg/m² si zi (180 mg/m²   zi în asociere cu zidovudina) în doua prize sau in priza unica. 

	Suprafata corporala (m2)	Doza zilnica totala (mg pe zi)	Administrare în doua prize zi (mg)	Administrare în priza unica zilnica (mg)
240 mg/m2 pe zi	0,5	120	50  + 25	100 + 25
	1,0	240	100 + 25	100 + 150
	1,5	360	150 + 25	150 + 150 + 50
180 mg/m2 pe zi	0,5	90	25 + 25	50 + 50
	1,0	180	50 + 50	150 + 25
	1,5	270	100 + 50	150 + 100 + 25

Sugari cu vârsta sub 3 luni: nu exista suficienta experienta clinica pentru a recomanda o schema terapeutica la aceasta grupa de varsta.
Adulti: pacientii trebuie sa primeasca cel putin 2 comprimate masticabile/dispersabile la fiecare doza, pentru a putea ca acestea sa elibereze suficient antiacid care sa protejeze didanozina împotriva degradarii. Comprimatele masticabile/dispersabile trebuie mestecate complet sau dispersate în cel putin 30 ml apa inainte de administrare. Pentru a dispersa corect comprimatele masticabile/dispersabile lichidul trebuie agitat pana se obtine o dispersie omogena si apoi trebuie imediat administrata intreaga cantitate. Daca este de dorit o aroma suplimenta a dispersiei, aceasta poate fi diluata cu 30 ml suc de mere fara pulpa. Dispersia obtinuta se agita imediat înainte de administrare.
Copii: la copii cu varsta mai mare de 1 an trebuie sa se administreze 2 comprimate masticabile/dispersabile per priza, iar la copii cu varsta mai mica de 1 an trebuie sa se administreze un comprimat masticabil/dispersabil per priza. Comprimatele masticabile/dispersabile trebuie mestecate sau dispersate in apa inainte de administrare, asa cum s-a precizat mai sus. Cand se administreaza un comprimat dispersabil per priza, volumul de apa pentru dispersie trebuie sa fie de 15 ml. Pentru aroma poate fi adaugat un volum de 15 ml suc de mere fara pulpa. Dispersia obtinuta se agita imediat înainte de administrare.
Ajustarea dozei:
Pancreatita: cresteri semnificative ale amilazemiei impun oprirea imediata a tratamentului si evaluarea atenta a posibilitatii existentei pancreatitei, chiar si in absenta manifestarilor clinice. Tehnicile de fractionare a amilazei pot diferentia amilaza de origine pancreatica de cea de origine salivara. Readministrarea se face numai dupa excluderea existentei pancreatitei sau dupa ce parametrii clinici si biologici au revenit la normal si numai daca se considera ca tratamentul este absolut necesar. Tratamentul trebuie reînceput cu doze mici, care, daca este necesar, vor fi crescute lent.
Insuficienta renala: este recomandat urmatorul mod de ajustare a dozei: 

Greutatea pacientului	≥ 60 kg (doza exprimata în mg*)		< 60 kg (doza exprimata în mg*)
Clearance-ul creatininei (ml/min)	Administrare in doua prize zilnice	Administrare in priza unica zilnica	Administrare in doua prize zilnice	Administrare in priza unica zilnica
≥ 60 30 – 59 10 – 29 < 10	200 100 **) **)	400 200 150 100	125  75 **) **)	250 150 100   75

 
^*) Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a cel putin 2 comprimate masticabile/dispersabile (de exemplu doza de 400 mg administrata in priza unica zilnica trebuie administrata sub forma a 2 comprimate masticabile/dispersabile de 150 mg si un comprimat masticabil/dispersabil de 100 mg în priza unica zilnica; doza de 200 mg administrata in doua prize zilnice trebuie administrata în câte 2 comprimate masticabile/dispersabile de 100 mg în doua prize zilnice, cu un interval de aproximativ 12 ore între prize).
^**) Acesti pacienti trebuie sa primeasca numai o schema terapeutica in priza unica.
Doza trebuie administrata preferabil dupa dialize. Nu este necesara administrarea unei doze suplimentare de Videx dupa hemodializa.
Copii : deoarece excretia pe cale urinara este, de asemenea, o cale majora de eliminare a didanozinei la copii, clearance-ul didanozinei poate fi diminuat la copii cu insuficienta renala. Desi sunt date insuficiente pentru a recomanda o ajustare specifica a dozajului Videx la acest grup de  pacienti, trebuie luata in considerare o reducere a dozei sau o crestere a intervalului dintre doze.
Neuropatie: multi pacienti care au prezentat simptome de neuropatie si la care manifestarile s-au ameliorat dupa oprirea tratamentului, vor tolera doze reduse de Videx.
insuficienta hepatica: nu se poate recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica. Acesti pacienti trebuie supravegheti atent pentru evidentierea manifestarilor clinice de toxicitate ale didanozinei. Monitorizarea concentratiei plasmatice poate fi utila in identificarea concentratiilor toxice, dar datele actuale disponibile nu permit elaborarea de recomandari specifice privind concentratiile plasmatice tinta.

Actiune terapeutica
Proprietati farmacodinamice: grupa farmacoterapeutica: inhibitori nucleozidici si nucleotidici de reverstranscriptaza. Cod ATC: J05A F02. Didanozina (2’, 3’ –dideoxinozina) este un inhibitor in vitro al replicarii HIV în celulele si liniile celulare umane de cultura. Dupa ce didanozina intra în celula, ea este transformata pe cale enzimatica în metabolitul sau activ, trifosfatul de dideoxiadenozina (ddATP). La replicarea acidului nucleic viral, incorporarea acestui 2’, 3’ –dideoxinucleozid previne extinderea lantului, inhiband astfel replicarea virala. In plus, ddATP inhiba reverstranscriptaza HIV intrand în competitie cu dATP pentru legarea pe situsul activ al enzimei, prevenind sinteza ADN-ului proviral. Nu a fost stabilita relatia dintre sensibilitatea HIV la didanozina in vitro si raspunsul clinic la terapie. In plus, rezultatele sensibilitatii in vitro sunt foarte diferite si nu au fost determinate metodele de stabilire a raspunsului virusologic. Utilizand Videx sub forma de comprimate, efectul administrarii acestui medicament de doua ori pe zi, singur sau in asociere cu zidovudina, a fost evaluat in cateva studii clinice controlate, randomizate (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Aceste studii au confirmat reducerea, prin tratament cu Videx in monoterapie sau in asociere cu zidovudina, riscului de progresie a bolii sau de deces, comparativ cu monoterapia cu zidovudina, la persoanele infectate cu HIV, incluzand adultii simptomatici si asimptomatici cu numarul CD₄ < 500 celule/mm³ si la copii la care s-a evidentiat imunosupresie. Demonstrarea initiala a beneficiilor clinice ale didanozinei a fost facuta prin studiul ACTG 175 cu comprimate tamponate Videx administrate de doua ori pe zi. Acest studiu a demonstrat ca un tratament de 8 saptamani cu zidovudina, comprimate Videx de doua ori pe zi sau cu comprimate Videx de doua ori pe zi plus zidovudina a scazut ARN al HIV plasmatic în medie cu 0,26, 0,65, respectiv 0,93 log₁₀ multiplicari/ml. In ceea ce priveste terapia tripla, un studiu deschis randomizat (START II, n=205) a comparat asocierea Videx (200 mg) de doua ori pe zi cu stavudina si indinavir cu asocierea dintre zidovudina cu lamivudina si indinavir. In cadrul studiului clinic randomizat deschis START II (n = 205): dupa 48 saptamani de tratament, rezultatul a fost în favoarea grupului tratat cu Videx. Totusi, nu se poate trage nici o concluzie exacta in privinta echivalentei celor doua regimuri terapeutice. Deoarece didanozina prezinta un timp de injumatatire intracelulara foarte lung (> 24 ore), permitand acumularea pe perioade lungi de timp a metabolitului ddATP activ farmacologic, administrarea dozei de Videx în priza unica zilnica a fost explorata prin studii clinice. Cateva studii clinice au fost efectuate cu Videx comprimate, administrate o data pe zi, incluzând urmatoarele. Studiul clinic randomizat deschis 147 a demonstrat ca, la majoritatea pacientilor naivi la antiretrovirale (care nu au mai fost tratati anterior) si asimptomatici (n = 123) cu stare stabilizata sub triterapie cu Videx de doua ori pe zi, trecerea la o triterapie similara cu Videx o data pe zi nu a afectat pe termen scurt (24 saptamani) eficacitatea antivirala existenta. Studiul clinic randomizat deschis 148 (n = 756) a comparat Videx administrat o data pe zi asociat cu stavudina si nelfinavir cu zidovudina asociata cu lamivudina si nelfinavir. Dupa 48 saptamani de tratament, rezultatele au fost in favoarea grupului care a primit zidovudina de doua ori pe zi, lamivudina si nelfinavir, comparativ cu grupul care a primit Videx o data pe zi, stavudina si nelfinavir, in ceea ce priveste proportia pacientilor cu incarcatura virala nedetectabila (proportia pacientilor cu < 400 multiplicari/ml ale ARN HIV a fost de 53% pentru grupul cu Videx si de 62 % pentru comparator). Totusi, nu se poate trage nici o concluzie exacta din acest studiu, datorita problemelor metodologice. Evidenta actuala arata ca rezistenta la didanozina este un eveniment rar si rezistenta generata este modesta. In vivo au fost selectate izolate rezistente la didanozina, care sunt asociate cu schimbari genotipice specifice in regiunea codonului reverstranscriptazei (codonul L74V (predominant), K65R, M184V si T69S/G/D/N). Izolatele clinice care au prezentat o sadere a sensibilitatii la didanozina au continut una sau mai multe mutatii asociate cu didanozina. Virusurile mutante continand substitutia L74V au aratat o reducere a starii de integritate a virusului si acesti mutanti revin repede la tipul salbatic in absenta didanozinei. Rezistenta incrucisata intre didanozina si inhibitorii de proteaza sau inhibitorii nenucleozidici ai reverstranscriptazei este necunoscuta. Rezistenta incrucisata intre didanozina si inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei a fost evidentiat in izolate continand mutatii multirezistente cum sunt  Q151M si T69S-XX (substituirea unui aminoacid cu alti doi aminoacizi) si multiple mutatii asociate cu analogii nucleozidici (MAN).
Proprietati farmacocinetice
Adulti. Absorbtie: Didanozina este rapid degradata la un pH acid. De aceea comprimatele masticabile/dispersabile contin agenti tampon pentru a creste pH-ul gastric. Administrarea didanozinei cu alimente determina scaderea semnificativa (pana la aproximativ 50%) a biodisponibilitatii. Videx, comprimate masticabile/dispersabile trebuie administrat cu cel putin 30 minute inaintea unei mese. Un studiu la 10 pacienti HIV seropozitivi asimptomatici a demonstrat ca administrarea Videx, comprimate masticabile/dispersabile cu 30 minute-1 ora inainte de masa nu a determinat nici o schimbare semnificativa in biodisponibilitatea didanozinei comparativ cu administrarea à jeune. Administrarea unui comprimat masticabil la 1-2 ore dupa o masa a fost asociata cu o scadere cu 55% a valorilor C_max si ASC care a fost comparabila cu scaderea observata în cazul administrarii imediat dupa o masa. La 30 pacienti la care s-a administrat à jeune didanozina 400 mg o data pe zi sub forma de comprimate tamponate Videx, dupa o singura doza, ASC a fost de 2516 ± 847 ng·ore/ml (34%) (valoare medie ± DS – deviatie standard [VC%]) si C_max a fost de 1475 ± 673 ng/ml (46%).  Distributie: starea de echilibru volumul de distributie este în medie de 54 l, sugerând o oarecare asimilare a didanozinei de catre tesuturi. Concentratia didanozinei în lichidul cefalorahidian, la o ora dupa perfuzie, este in medie de 21% din concentratia plasmatica. Metabolizare: nu a fost evaluata metabolizarea didanozinei la om. Pe baza studiilor la animale, se presupune insa ca metabolizarea urmeaza aceleasi cai responsabile de eliminarea purinelor endogene. Excretie: timpul mediu de injumatatire prin eliminare dupa administrarea intravenoasa a didanozinei este de aproximativ 1,4 ore. Clearance-ul renal reprezinta 50% din clearance-ul total al organismului (800 ml/min), indicand ca, pe langa filtrarea glomerulara, secretia tubulara activa este responsabila de excretia renala a didanozinei. Cantitatea de didanozina eliminata prin urina este de aproximativ 20% din doza dupa tratamentul pe cale orala. Nu s-au evidentiat acumulari ale didanozinei dupa administrarea dozelor orale timp de 4 saptamani. Insuficienta renala: dupa administrarea unei doze unice intravenoase sau orale nu s-au observat modificari semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai didanozinei la pacientii hemofilici cu cresteri persistente, cronice ale valorilor enzimelor hepatice (n=5), care pot indica insuficienta hepatica, la pacientii hemofilici cu valori normale sau cu cresteri mai putin grave ale valorilor enzimelor hepatice (n=8) si la pacientii non-hemofilici cu valori normale ale enzimelor hepatice. Nu se poate trage nici o concluzie privind metabolizarea didanozinei, care poate fi afectata la pacientii cu insuficienta hepatica grava.
Copii. Absorbtie:  Variabilitatea cantitatii de didanozina absorbita la copil este mai mare decât la adulti. Biodisponibilitatea absoluta a didanozinei administrate oral a fost de aproximativ 36% dupa prima doza si de 47% la starea de echilibru. Distributie: concentratia didanozinei în lichidul cefalorahidian a fost in medie de 46% din valoarea simultana a concentratiei plasmatice dupa administrarea intravenoasa a dozelor de 60 mg/m² sau 90 mg/m² sau dupa administrarea pe cale orala a unei doze echivalente de 120 mg/m² sau 180 mg/m². Concentratii masurabile de didanozina în lichidul cefalorahidian au fost detectabile timp de pana la 3,5 ore dupa administrarea dozei. Eliminare: valoarea medie a timpului de injumatatirii prin eliminare dupa administrarea inravenoasa a didanozinei este de aproximativ 0,8 ore. Clearance-ul renal reprezinta aproximativ 59% din clearance-ul total al organismului (315 ml/min si m²), indicand ca ambele cai de eliminare - renala si non-renala - sunt implicate. Cantitatea de didanozina din urina este de aproximativ 17% din doza administrata pe cale orala. Nu exista dovezi privind acumularea didanozinei dupa administrarea pe cale orala pe o perioada medie de 26 zile.
Date preclinice de siguranta: doza minima letala în studiile de toxicitate acuta efectuate la soarece, sobolan si caine a fost de peste 2 000 mg/kg, echivalenta cu aproximativ de 300 de ori doza maxima recomandata la om. Studii de toxicitate dupa administrari repetate: studiile de toxicitate orala dupa administrari repetate au evidentiat toxicitate musculo-scheletica limitanta a dozei la rozatoare (nu insa si la caini) dupa administrare pe termen lung (peste 90 zile) de didanozina in doze de 1,2-12 ori mai mari decat doza recomandata la om. In plus, in studiile cu administrari repetate, s-au observat leucopenie la caine si sobolan, tulburari gastro-intestinale (scaun moale, diaree) la caine, la doze de aproximativ 5-14 ori mai mari decat doza maxima la om. Studii de carcinogenitate: in studiile de carcinogenitate, s-au observat modificari non-neoplazice, inclusiv miopatie musculo-scheletica, alterari hepatice si agravarea cardiomiopatiei spontane legate de varsta. Au fost efectuate studii de carcinogenitate pe toata durata vietii, la soarece si sobolan, cu administrarea didanozinei în hrana, timp de 22, respectiv 24 luni. Nu s-au observat neoplasme legate de medicament la grupurile de soareci tratate cu didanozina pe perioada de administrare sau la sfarsitul acesteia. La sobolani s-au observat incidente semnificativ crescute statistic ale tumorilor celulare granuloase la femele care au primit doza maxima, fibrosarcoamelor subcutanate si sarcoamelor histiocitare la masculii care au primit doza maxima si hemangioamelor la masculii care au primit doza maxima si intermediara de didanozina. Relatia cu medicamentul si importanta clinica a acestor date statistice nu au fost clare. Studii de genotoxicitate: rezultatele studiilor de genotoxicitate sugereaza ca didanozina nu este mutagena la doze semnificative biologic si farmacologic. In vitro, la concentratii semnificativ crescute, efectele genotoxice ale didanozinei sunt similare ca amploare cu cele constatate la nucleozidele ADN-ului natural. Studii privind efectele asupra reproducerii: la sobolan, didanozina nu a afectat capacitatea de reproducere a masculilor si femelelor ca urmare a tratamentului efectuat inainte si in perioadele de imperechere, gestatie si alaptare, la doze de didanozina de pana la 1 000 mg/kg si zi. Intr-un studiu privind efectele asupra reproducerii efectuat în perioadele peri- si postnatala la sobolan, didanozina nu a provocat efecte toxice.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la didanozina sau la oricare dintre excipientii medicamentului.
 
Masuri de precautie
Pancreatita: este cunoscuta drept o complicatie severa a pacientilor infectati cu HIV. De asemenea, ea a fost asociata ºi cu terapia cu didanozina si s-a dovedit letala in unele cazuri. Didanozina trebuie utilizata cu foarte multa prudenta la pacientii cu antecedente de pancreatita. S-a stabilit existenta unei relatii de proportionalitate intre riscul de pancreatita si doza zilnica de didanozina. Ori de câte ori starea clinica o impune, administrarea didanozinei trebuie oprita pana la excluderea prin teste de laborator si tehnici imagistice a diagnosticului de pancreatita sugerat clinic. In mod similar, când se impune tratamentul cu alte medicamente cunoscute ca având risc de toxicitate pancreatica (de exemplu pentamidina), administrarea didanozinei trebuie oprita, daca este posibil. Daca terapia concomitenta nu poate fi evitata, pacientul trebuie monitorizat cu atentie. Intreruperea administrsrii trebuie avuta in vedere in cazul unor cresteri semnificative ale markerilor biochimici de pancreatita, chiar si in absenta manifestarilor clinice. Cresteri semnificative ale trigliceridelor sunt o cauza cunoscuta a pancreatitei si justifica o monitorizare atenta.
Neuropatie periferica: pacientii tratati cu didanozina pot dezvolta neuropatie periferica toxica, de obicei caracterizata prin amorteli distale simetrice, furnicaturi si dureri la nivelul picioarelor si, mai putin frecvent, la nivelul mâinilor. Ori de câte ori starea clinica o impune, terapia cu didanozina trebuie întrerupta pana la disparitia simptomelor. Multi pacienti tolereaza o doza redusa dupa disparitia simptomelor.
Modificari ale nervului optic sau retinei: la copiii tratati cu didanozina s-au constatat rareori modificari ale nervului optic sau retinei, in special în cazul administrarii unor doze mai mari decât cele recomandate. La adulti s-au raportat cazuri de depigmentare a retinei. Este necesar examen oftalmologic (fund de ochi), (din 6 în 6 luni), in special la copii sau la aparitia unor modificari de vedere.
Acidoza lactica: aparitia acidozei lactice asociata in mod obisnuit cu steatoza hepatica si hepatomegalie, a fost raportata in cazul utilizarii analogilor nucleozidici. Simptomele de debut (hiperlactacidemia simptomatica) includ simptome digestive benigne (greata, varsaturi si dureri abdominale), stare generala nespecifia de rau, scaderea apetitului, scadere in greutate, simptome respiratorii (respiratie rapida si/sau ampla) sau neurologice (incluzând slabiciune musculara). Acidoza lactica are o rata inalta a mortalitatii si poate fi asociata cu pancreatita, insuficienta hepatica sau renala. In general, acidoza lactica a aparut dupa cateva sau mai multe luni de tratament. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie intrerupt la aparitia hiperlactacidemiei simptomatice sau a acidozei lactice/metabolice, a unei hepatomegalii progresive sau a unor cresteri rapide ale valorilor transaminazelor. Trebuie sa se acorde atentie la administrarea analogilor nucleozidici în cazul pacientilor (in special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatita sau alti factori de risc cunoscuti pentru bolile hepatice si steatoza hepatica (incluzând unele medicamente si etanol). Pacientii co-infectati cu hepatitã C ºi trataþi cu alfa interferon ºi ribavirinã pot constitui o grupã specialã de risc. Pacienþii cu risc crescut trebuie sã fie monitorizaþi cu atenþie (vezi, de asemenea, pct 4.6 Sarcina ºi alãptarea).
Insuficienþã renalã: timpul de înjumãtãþire plasmaticã al didanozinei dupã administrare oralã a crescut de la o medie de 1,4 ore, la pacienþii cu funcþie renalã normalã, la 4,1 ore la subiecþii cu insuficienþã renalã severã, care necesitau dializã. Didanozina nu a fost detectatã în lichidul de dializã peritonealã dupã o dozã oralã; recuperarea în hemodializat s-a situat în intervalul 0,6-7,4% din dozã dupã o perioadã de dializã de peste 3-4 ore. Pacienþii cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min pot fi mai expuºi riscului de toxicitate produsã de didanozinã ca urmare a scãderii clearance-ului medicamentului. Se recomandã reducerea dozei la aceºti pacienþi. În plus, conþinutul de magneziu al fiecãrui comprimat masticabil Videx este de 8,6 mEq, ceea ce reprezintã o cantitate excesivã de magneziu la pacienþii cu insuficienþã renalã semnificativã.
Afecþiuni hepatice: rareori, la pacienþii trataþi cu didanozinã, a apãrut insuficienþã hepaticã de etiologie necunoscutã. Trebuie monitorizate enzimelor hepatice, iar administrarea didanozinei va fi întreruptã dacã enzimele hepatice depãºesc de peste 5 ori limita superioarã a valorilor normale. Reluarea tratamentului trebuie avutã în vedere numai dacã beneficiile potenþiale sunt evident mai mari decât riscurile potenþiale. Nu s-au stabilit siguranþa ºi eficacitatea Videx la pacienþii cu tulburãri hepatice pre-existente semnificative. Pacienþii cu hepatitã cronicã de tip B sau C trataþi cu terapie antiretroviralã combinatã prezintã risc crescut de evenimente adverse hepatice potenþial letale. În caz de terapie antiretroviralã combinatã pentru hepatitã de tip B sau C, vã rugãm sã consultaþi, de asemenea, informaþiile din RCP-ul acestor medicamente. Pacienþii cu disfuncþii hepatice pre-existente incluzând hepatitã cronicã activatã prezintã o frecvenþã crescutã a tulburãrilor funcþiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate ºi trebuie monitorizaþi adecvat. În cazul în care la aceºti pacienþi existã dovezi ale agravãrii afecþiunii hepatice trebuie avutã în vedere întreruperea tratamentului.
Sindromul reactivãrii immune: la pacienþii infectaþi cu HIV cu deficienþe imune grave în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), se poate produce o reacþie inflamatoare pânã la asimptomaticã sau pot sã aparã germeni patogeni oportuniºti reziduali determinând condiþii clinice severe sau agravarea simptomatologiei. Specific, asemenea reacþii au fost observate în decursul primelor sãptãmâni sau luni dupã iniþierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infecþiile micobacteriene focale ºi/sau generalizate ºi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice manifestãri de inflamaþie trebuie evaluate ºi, dacã este necesar, se va institui tratament.
Lipodistrofie ºi anomalii metabolice: terapia antiretroviralã combinatã a fost asociatã cu redistribuirea þesutului adipos (lipodistrofie) la pacienþii cu HIV. În prezent, consecinþele pe termen lung ale acestor evenimente sunt necunoscute. Cunoºtinþele în privinþa mecanismului sunt incomplete. S-a suspectat o legãturã între lipomatoza visceralã ºi IP (inhibitorii proteazei virale) ºi între lipoatrofie ºi INRT (inhibitorii nucleozidici ºi nucleotidici ai reverstranscriptazei). Un risc înalt de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este vârsta înaintatã ºi cu factori legaþi de medicament cum sunt durata mai mare a tratamentului antiretroviral ºi tulburãrile metabolice asociate. Examenul  clinic trebuie sã includã examinarea semnelor fizice ale redistribuirii lipidelor. Trebuie luatã în considerare mãsurarea lipidemiei ºi a glicemiei à jeune. Modificãrile lipidelor trebuie tratate adecvat.
Sugari cu vârstã mai micã de 3 luni: nu existã suficientã experienþã clinicã pentru a recomanda o schemã terapeuticã la aceastã grupã de vârstã.
Disfuncþii mitocondriale: in vitro ºi in vivo, analogii nucleozidici ºi nucleotidici au demonstrat cã determinã afectãri mitocondriale de grade variabile. S-au raportat disfuncþii mitocondriale la sugarii HIV-negativi expuºi în uter ºi/sau post-natal la analogi nucleozidici. Principalele evenimente adverse raportate sunt tulburãri hematologice (anemie, netropenie) ºi tulburãri metabolice (hiperlactacidemie, hiperlipazemie). Frecvent, aceste evenimente sunt tranzitorii. S-au raportat unele tulburãri neurologice cu debut întârziat (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent nu se cunoaºte dacã tulburãrile neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus intrauterin la analogi nucleozidici sau nucleotidici, chiar ºi cei HIV-negativi, trebuie urmãriþi clinic ºi prin efectuarea de analize de laborator ºi, în caz de semne ºi simptome relevante, trebuie investigaþi complet pentru depistarea posibilelor disfuncþii mitocondriale. Aceste rezultate nu afecteazã recomandãrile naþionale curente privind utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile însãrcinate pentru prevenirea transmiterii verticale a hiv.
Infecþii oportuniste: Pacienþii trataþi cu didanozinã sau alte medicamente antiretrovirale pot dezvolta infecþii oportuniste sau alte complicaþii ale infecþiei hiv sau ale terapiei. De aceea, ei trebuie strict monitorizaþi de medici cu experienþã în tratarea bolilor asociate cu HIV.
Interacþiuni cu alte produse medicamentoase: administrarea didanozidei împreunã cu dizoproxil fumarat de tenofovir determinã o creºtere a expunerii sistemice la didanozinã. Pacienþii care primesc didanozinã împreunã cu dizoproxil fumarat de tenofovir trebuie sã fie monitorizaþi cu atenþie pentru evenimentele adverse determinate de didanozinã Pacienþi cu fenilcetonurie: Videx, comprimate masticabile/dispersabile conþine 36,5 mg fenilalaninã (conþinutã în aspartam). De aceea, utilizarea Videx în fenilcetonurie trebuie luatã în considerare numai dacã tratamentul cu Videx este absolut necesar.
Sorbitol: Videx, comprimate masticabile/dispersabile conþine sorbitol (316 mg ºi 300 mg pentru comprimatele masticabile/dispersabile de 100 mg, respectiv de 150 mg). De aceea, utilizarea Videx la pacienþi cu intoleranþã la fructozã trebuie luatã în considerare numai dacã tratamentul cu Videx este absolut necesar.
 Interacþiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacþiuni
Au fost efectuate studii specifice privind interacþiunile cu zidovudinã, stavudinã, ranitidinã, loperamidã, metoclopramidã, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol, dapsonã ºi rifabutinã, fãrã a se evidenþia interacþiuni. Pe baza rezultatelor unui studiu cu ketoconazol, este recomandat ca medicamentele care pot fi afectate de aciditatea gastricã (de exemplu azolii orali cum sunt ketoconazol ºi itraconazol) sã fie administrate cu cel puþin 2 ore înainte de doza de didanozinã.
Administrarea didanozinei cu 2 ore înainte de, sau concomitent cu ganciclovir, a fost asociatã cu o creºtere medie cu 111% a ariei de sub curba concentraþiei plasmatice în funcþie de timp (ASC) a didanozinei la starea de echilibru. O scãdere minorã (cu 21%) a ASC a ganciclovirului la starea de echilibru a fost observatã când didanozina a fost administratã cu 2 ore înainte de ganciclovir, nu însã ºi când medicamentele au fost administrate simultan. Nu au fost observate modificãri ale clearance-ului renal pentru nici unul dintre aceste medicamente. Nu se cunoaºte dacã aceste modificãri sunt asociate cu alterãri ale siguranþei didanozinei sau ale eficacitãþii ganciclovirului. Nu existã dovezi cã Videx ar potenþa efectele mielosupresive ale ganciclovirului sau zidovudinei. Administrarea concomitentã a didanozinei cu medicamente cunoscute cã pot produce neuropatie perifericã sau pancreatitã poate creºte riscul acestor efecte toxice. Pacienþii care primesc aceste medicamente trebuie monitorizaþi atent. Studiile in vitro au arãtat cã ribavirina poate creºte concentraþia intracelularã de trifosfat a didanozinei ºi creºte potenþial riscul reacþiilor adverse; de aceea, în lipsa unor date clinice disponibile, trebuie luate mãsuri de precauþii în cazul necesitãþii asocierii acestor medicamente. Similar altor medicamente care conþin compuºi antiacizi cu magneziu ºi/sau aluminiu, Videx, comprimate masticabile sau dispersabile nu trebuie administrat cu nici un medicament care conþine tetraciclinã. De asemenea, concentraþia plasmaticã a unor chinolone (de exemplu ciprofloxacinã) scade în cazul administrãrii cu antiacide conþinute sau administrate cu Videx. Este recomandat ca aceste medicamente care pot interacþiona cu antiacide nu trebuie administrate în decurs de 2 ore de la administrarea Videx, comprimate masticabile/dispersabile. Când didanozina sub formã de capsule gastro-rezistente a fost administratã cu 2 ore înainte de, sau concomitent cu dizopropil fumarat de tenofovir, ASC pentru didanozinã a  prezentat o creºtere medie de 48%, respectiv de 60%. Creºterea medie a ASC pentru didanozinã a fost de 44% când comprimatele cu substanþa tampon au fost administrate cu o orã înainte de tenofovir. În ambele cazuri, parametrii farmacocinetici ai tenofovir administrat cu o masã uºoarã au fost neschimbaþi. Atunci când acestea se asociazã, nu se poate face nici o recomandare cu privire la o modificare specificã a dozajului. Xantinoxidaza este o enzimã implicatã în metabolismul didanozinei. inhibitorii xantinoxidazei, cum este alopurinolul, pot creºte expunerea la didanozinã când sunt administrate împreunã ºi astfel pot sã creascã potenþialul reacþiilor adverse asociate  didanozinei. Pacienþii trebuie monitorizaþi cu atenþie pentru reacþiile adverse legate de administrarea didanozinei. Administrarea Videx, comprimate masticabile sau dispersabile împreunã cu alimente modificã farmacocinetica didanozinei. 
sarcina ºi alãptarea
Sarcinã: nu existã studii controlate, adecvate la femeile însãrcinate ºi nu se cunoaºte dacã didanozina afecteazã fãtul sau capacitatea de reproducere dacã este administratã în timpul sarcinii. acidoza laticã, uneori letalã, a fost raportatã la gravide care au primit o combinaþie de didanozinã ºi stavudinã asociatã sau nu cu alte tratamente antiretrovirale. De aceea, utilizarea didanozinei în timpul sarcinii se va face numai dacã este absolut necesar ºi numai dacã beneficiul potenþial este mai mare decât riscul posibil. Studiile de teratogenitate la ºobolan ºi ºoarece nu au evidenþiat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau efecte teratogene. Un studiu la ºobolan a evidenþiat faptul cã didanozina ºi metaboliþii acesteia traverseazã bariera feto-placentarã.
Alãptare: nu se cunoaºte dacã didanozina este excretatã în laptele matern. Se recomandã întreruperea alãptãrii în timpul tratamentului cu didanozinã datoritã unor posibile reacþii adverse severe care pot sã aparã la sugar. La doze de 1000 mg/kg ºi zi la ºobolan, didanozina a fost slab toxicã la femele ºi pui în perioada de mijloc ºi de final a alãptãrii (a redus cantitatea de hranã ºi creºterea în greutate), dar dezvoltarea fizicã a puilor respectivi nu a fost afectatã. Un studiu ulterior a demonstrat cã dupã administrarea oralã didanozina ºi/sau metaboliþii acesteia au fost excretaþi în laptele femelelor de ºobolan care alãptau.
Efecte asupra capacitãþii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Videx nu influenþeazã capacitatea de a conduce vehicule sau a folosi utilaje.

Reacþii adverse
Adulþi : majoritatea evenimentelor adverse severe observate au reflectat, în general, cursul clinic cunoscut al infecþiei cu HIV. În datele colectate precoce implicând regimuri de monoterapie, nu a fost observatã nici o diferenþã în privinþa siguranþei, comparativ cu regimurile terapeutice triple. În studiile comparative între administrarea în prizã unicã ºi administrarea în douã prize zilnice a Videx, comprimate masticabile sau dispersabile, nu s-au evidenþiat diferenþe în privinþa incidenþei pancreatitei ºi neuropatiei periferice. Pancreatita, care poate fi letalã în unele cazuri, a fost raportatã la mai puþin de 1% din pacienþii care au primit Videx, comprimate masticabile sau dispersabile. Pacienþii cu boalã HIV avansatã sau cu istoric de pancreatitã, pot avea un risc crescut de apariþie a pancreatitelor. Simptomele de neuropatie perifericã (8%) au fost asociate cu Videx. La pacienþii infectaþi cu HIV cu deficienþe imune grave în momentul iniþierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate sã aparã o reacþie inflamatoare pânã la asimptomaticã sau infecþii oportuniste reziduale.
Lipodistrofie ºi anomalii metabolice: terapia antiretroviralã combinatã a fost asociatã cu redistribuirea þesutului adipos (lipodistrofie) la pacienþii cu HIV, incluzând diminuarea perifericã ºi facialã a þesutului adipos subcutanat, creºterea sa intraabdominal ºi la nivelul viscerelor, hipertrofia sânilor ºi acumularea dorsocervicalã a þesutului adipos (ceafã de bivol). Terapia antiretroviralã combinatã a fost asociatã cu anomalii metabolice cum sunt hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenþã la insulinã, hiperglicemie ºi hiperlactacidemie. Într-un studiu clinic deschis (studiul 148), incluzând 482 pacienþi trataþi cu Videx, comprimate masticabile sau dispersabile, stavudinã ºi nelfinavir ºi într-un studiu clinic (studiul 152) evaluând Videx, comprimate masticabile sau dispersabile ca parte a unui regim terapeutic triplu la 255 pacienþi adulþi naivi (netrataþi anterior cu didanozinã) infectaþi cu HIV, pe baza raportãrii investigatorilor, au fost semnalate urmãtoarele reacþii adverse (moderate pânã la severe), care au avut o frecvenþã ≥ 2% ºi care au fost considerate posibil asociate cu regimul terapeutic al studiului.
Tulburãri ale sistemului nervos: frecvente: simptome neurologice periferice (incluzând neuropatie), cefalee
Tulburãri gastro-intestinale: foarte frecvente: diaree; frecvente: greaþã, vãrsãturi, dureri abdominale
Modificãri la nivelul pielii ºi þesutului subcutanat:  frecvente: erupþii cutanate
Tulburãri generale: frecvente: fatigabilitate.
Modificãri ale testelor de laborator : modificãrile testelor de laborator (grad 3-4) raportate în studiile 148 (comprimate) ºi 152 (capsule gastro-rezistente) incluzând creºterea lipazei în 7%, respectiv 5% din cazuri, creºterea alt în 3%, respectiv 6% din cazuri, creºterea ast în 3%, respectiv 5% din cazuri, creºterea acidului uric în 2% din cazuri în amândouã studiile ºi creºterea bilirubinei în 1%, respectiv <1% din pacienþi. neutropenia (grad 3-4) a fost raportatã la 2% din pacienþi în ambele studii 148 ºi 152, anemia în <1% ºi 1% în studiile 148, respectiv 152, iar trombocitopenia în 1%, respectiv în <1% din pacienþi.
Copii : datele de siguranþã pentru copii au fost, în general, similare celor pentru adulþi. O hematotoxicitate mai mare s-a raportat la asocierea cu zidovudinã, comparativ cu monoterapia cu didanozinã. Modificãri ale retinei ºi nervului optic s-au raportat la un numãr mic de copii, de obicei la doze mai mari decât cele recomandate. Se recomandã examen de fund de ochi, din 6 în 6 luni sau la apariþia unor modificãri de vedere, la copii aflaþi sub tratament cu didanozinã.
În cazul utilizãrii analogilor nucleozidici, au fost raportate cazuri de acidozã lacticã, uneori letale, de obicei asociate cu hepatomegalie severã ºi steatozã hepaticã .
Urmãtoarele evenimente (rare sau foarte rare) au fost identificate dupã Autorizarea de punere pe piaþã a Videx:
Tulburãri generale ºi care depind de calea de administrare : astenie, frison, febrã, durere
Tulburãri  gastro-intestinale: meteorism abdominal, mãrirea glandei parotide, gurã uscatã
Metabolism ºi tulburãri de nutriþie: acidozã lacticã, anorexie, diabet zaharat, hipoglicemie, hiperglicemie.
Piele ºi modificãri ale þesutului subcutanat: alopecie
Tulburãri hepato-biliare: steatozã hepaticã, hepatitã, insuficienþã hepaticã
Infecþii ºi infestãri: sialoadenitã
Sânge ºi tulburãri ale sistemului limfatic: anemie, leucopenie, trombocitopenie
Tulburãri ale sistemului imunitar: reacþii anafilactice
Tulburãri oculare: uscãciune ocularã, depigmentare retinianã, nevritã opticã
Tulburãri la nivelul sistemului muscular, conjunctiv ºi osos: mialgii (cu sau fãrã creºterea creatinfosfokinazei), rabdomiolizã incluzând insuficienþã renalã acutã ºi hemodializã, artralgii, miopatie.
Tulburãri ale constantelor biochimice: creºterea/valori anormale ale amilazemiei, fosfatazei alkaline, creatinfosfokinazei.
Supradozaj
Nu se cunoaºte antidotul pentru supradozajul cu didanozinã. Experienþa din studii preliminare în care didanozina a fost administratã în doze de zece ori mai mari decât cele recomandate, aratã cã anticipatele complicaþii ale supradozajului pot include pancreatite, neuropatii periferice, hiperuricemie ºi disfuncþie hepaticã. Didanozina nu este dializabilã prin dializã peritonealã, deºi existã un oarecare clearance prin hemodializã (indepartarea fracþionalã a didanozinei în timpul unei sedinte medii de hemodializã de 3-4 ore a fost de aproximativ 20-35% din doza prezentã în organism la începutul dializei).