Meronem (i.v.), pulbere injectabila

Prospect Meronem (i.v.), pulbere injectabila

Compozitie
Meronem i.v. se prezinta sub forma unei pulberi sterile de culoare alba ce contine 500 mg sau 1 g meropenem sub forma de trihidrat in amestec cu carbonat de sodiu anhidru pentru constituire.
Meronem injectabil i.v. contine 208 mg carbonat de sodiu la un gram de meropenem (potenta anhidra). Flacon pentru injectii i.v. sau perfuzii: Meronem 500 mg; Meronem 1000 mg.
Ingredient activ: Meropenem trihidrat 570 mg 1140 mg echivalentul de meropenem anhidru 500 mg 1000 mg.
Excipient: carbonat de sodiu anhidru 104 mg 208 mg. Pentru fiecare gram de meropenem (potential anhidru) flaconul contine 90 mg (3,9 mmol) sodiu. Meronem se prezinta sub forma de pulbere ce va fi reconstituita pentru administrarea intravenoasa.

Actiune terapeutica
Meropenem este un antibiotic din clasa carbapenemilor destinat administrarii pe cale parenterala. Este relativ stabil fata de actiunea dehidropeptidazei-1 umane (DHP-1) si prin urmare, nu necesita adaugarea de DHP-1. Meropenem isi excercita actiunea bactericida intervenind la nivelul procesului vital al sintezei peretelui celulei bacteriene. Usurinta cu care penetreaza peretele bacterian, nivelul sau ridicat de stabilitate fata de toate beta-lactamazele serice si afinitatea sa marcata pentru PBP (Penicillin Binding Proteins) explica actiunea bactericida puternica a meropenem impotriva unui spectru larg de bacterii aerobe si anaerobe. Valorile concentratiilor minime bactericide (CMB) se suprapun de regula peste cele ale concentratiilor minime inhibitorii (CMI). Pentru 76% din bacteriile testate, raporturile CMB:CMI au fost mai mici sau egale cu 2. Meropenem este stabil in cadrul testelor de sensibilitate, aceste teste putand fi efectuate folosind metodele de rutina. Testele in vitro demonstreaza ca meropenem actioneaza sinergic cu alte antibiotice. S-a demonstrat atat in vitro cat si in vivo ca meropenem are un efect post-antibiotic. Pe baza proprietatilor farmacocinetice si a corelarii rezultatelor clinice si microbiologice cu diametrele zonelor de inhibitie si concentratiile minime inhibitorii (CMI) ale microorganismelor infectante, este recomandat un set de criterii de sensibilitate la meropenem.

Spectrul antibacterian in vitro al meropenem cuprinde majoritatea suselor bacteriene grampozitive si gramnegative aerobe si anaerobe, semnificative din punct de vedere clinic, dupa cum urmeaza: Bacterii aerobe grampozitive: Bacillus spp., Corynebacterium diphteriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (penicillinazo negativi si pozitivi) Staphilococi coagulazo-negativi inclusiv Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphilococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdenensis, streptococcus pneumoniae (sensibil si rezistent la penicilina), streptococcus agalactiae, streptococcus pyogenes, streptococcus equi, streptococcus bovis, streptococcus mitis, streptococcus mitior, streptococcus milleri, streptococcus sanguis, streptococcus viridans, streptococcus salivarius, streptococcus morbillorum, streptococcus de grup G, grupul streptococcus de grup F, Rhodococcus equi. bacterii aerobe gramnegative: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, bordetella bronchiseptica, brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, enterobacter aerogenes, enterobacter (Pantoea) agglomerans, enterobacter cloacae, enterobacter sakazakii, escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, haemophilus influenzae (inclusiv suse beta-lactamaso-positive si rezistente la ampilcilina), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, helicobacter pylori, neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (inclusiv suse beta-lactamazo-positive si rezistente la penicilina si spectinomicina), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp. (inclusiv Salmonella enteritidis/typhi), Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica. Bacterii anaerobe: Actinomyces odontolyticus Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Prevotella buccalis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Bacteroides ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Bacteroides levii, Porphyromonas asaccharolytica, Bifidobacterium spp., Bilophilia wadsworthia, Clostridium perfrigens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Proprionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum; Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium si stafilococii meticilino- rezistenti s-au dovedit rezistenti la meropenem.

Proprietati farmacocinetice
O doza unica de Meronem administrata sub forma de perfuzie cu durata de 30 minute la voluntari sanatosi a produs niveluri plasmatice maxime de aproximativ 11 mcg/ml la doza de 250 mg, 23 g/ml la doza de 500 mg si 49 mcg/ml la doza de 1 g. Cu toate acestea, nu exista un raport de proportionalitate farmacocinetica absoluta intre doza administrata si Cmax si ASC. Mai mult, s-a observat o reducere a clearance-ului plasmatic de la 287 la 205 ml/min pentru doze cuprinse intre de 250 mg si 2 g. O injectie intravenoasa de Meronem administrata pe durata a 5 min la voluntari sanatosi a produs concentratii plasmatice maxime de aproximativ 52 mcg/ml la doza de 500 mg si 112 mcg/ml la doza de 1 g. Perfuzii intravenoase de 1 g administrate in decurs de 2 min, 3 min si 5 min au fost comparate in cadrul unui studiu incrucisat cu trei grupe de tratament. Aceste perfuzii cu duratele lor respective de administrare au produs concentratii plasmatice maxime de 110, 91 si respectiv, 94 mcg/ml. Dupa administrarea i.v. a unei doze de 500 mg, nivelurile plasmatice de meropenem scad pana la valori de 1 mcg/ml sau mai mici, la sase ore de la administrare. In cazul administrarii de doze multiple la intervale de 8 ore la subiecti cu functie renala normala, nu se produce acumularea de meropenem. La subiectii cu functie renala normala, timpul de injumatatire este de aproximativ o ora. Medicamentul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 2 %. Aproximativ 70 % din doza de meropenem administrata intravenos poate fi regasita nemodificata in urina timp de 12 ore, dupa care excretia urinara mai poate fi detectata intr-o mica masura. Dupa administrarea unei doze de 500 mg valorile concentratiilor urinare meropenem de peste 10 mcg/ml sunt mentinute pana la 5 ore. La voluntari cu functie renala normala nu a putut fi observata acumularea de meropenem in plasma sau urina la posologiile de 500 mg administrate la opt ore sau 1 g administrat la sase ore. Unicul metabolit al meropenem este inactiv din punct de vedere microbiologic. Meropenem penetreaza bine in majoritatea umorilor si tesuturilor inclusiv in lichidul cefalorahidian la pacientii cu meningita bacteriana, atingand concentratii in exces fata de cele necesare pentru inhibarea majoritatii bacteriilor. Studiile efectuate pe copii au demonstrat ca farmacocinetica Meronem la copii este similara celei inregistrate la adulti. Timpul de injumatatire al eliminarii Meronem este de aproximativ 1,5-2,3 ore la copiii cu varste mai mici de 2 ani, farmacocinetica fiind de tip linear la doze cuprinse intre 10-40 mg/kg corp. Studiile farmacocinetice efectuate la pacientii cu insuficienta renala au aratat ca clearance-ul plasmatic al meropenemului se coreleaza cu clearance-ul creatininei. La pacientii cu afectarea functiei renale sunt necesare ajustari ale posologiei. Studiile farmacocinetice efectuate la pacientii varstnici au aratat o reducere a clearance-ului plasmatic al meropenemului corelat cu reducerea clearance-ului creatininei in functie de varsta. Studiile farmacocinetice efectuate la pacientii cu afectiuni hepatice nu au aratat influenta acestor afectiuni asupra farmacocineticii meropenemului.
Date preclinice asupra sigurantei: Studiile efectuate pe animale arata ca meropenem este bine tolerat de rinichi. In cadrul acestor studii, efectele nefrotoxice ale meropenemului au aparut numai la doze mari (500 mg/kg corp). Efecte la nivel SNC: convulsii la sobolani si varsaturi la caini, au putut fi observate numai la doze mari (>2000 mg/kg corp). Pentru o doza i.v., DL50 la rozatoare este superioara valorii de 2000 mg/kg corp. In studii cu doze repetate (de pana la 6 luni) nu au putut fi constatate decat efecte minore, inclusiv o scadere mica a parametrilor eritrocitari si o crestere a greutatii hepatice la caini tratati cu doze de 500 mg/kg corp. In cele 5 teste efectuate, nu a putut fi gasita nici o dovada privind potentialul mutagen si nici o dovada privind toxicitatea reproductiva sau teratogena in cadrul studiilor cu cea mai mare doza posibila la sobolani si maimute; nivelul dozei la care a existat o (usoara) scadere a greutatii corporale F1 la sobolan a fost de 120 mg/kg corp. A existat o incidenta crescuta a avorturilor la doza de 500 mg/kg corp in cadrul unui studiu preliminar efectuat pe maimute. Nu au existat dovezi privind o sensibilitate crescuta la meropenem la animale tinere in comparatie cu cele adulte. Studiile efectuate pe animale au aratat ca forma intravenoasa a fost bine tolerata. In studiile efectuate pe animale singurul metabolit de meropenemului a demonstrat un profil de toxicitate similar.

Indicatii
Meronem i.v. este indicat la adulti si copii in tratamentul urmatoarelor infectii cauzate i.v. una sau mai multe specii bacteriene susceptibile la meropenem: pneumonii, inclusiv pneumonii nosocomiale; infectii ale tractului urinar; infectii intra-abdominale; infectii ginecologice, de ex. endometrita si boala inflamatorie pelviana; infectii cutanate si ale tesuturilor moi; meningite; septicemii. Tratamentul empiric al suspiciunilor de infectii la pacientii adulti cu neutropenie febrila, administrat sub forma de monoterapie sau in combinatie cu agenti antivirali sau antifungici Meronem s-a dovedit a fi eficient, singur sau in combinatie cu alti agenti antimicrobieni, in tratamentul infectiilor mixte. Nu exista suficienta experienta privind pacientii pediatrici cu neutropenie sau imunodeficienta primara sau secundara.

Doze si mod de administrare
Adulti: Posologia si durata tratamentului trebuie stabilite in functie de tipul si severitatea infectiei precum si de starea pacientului. Doza zilnica recomandata este urmatoarea: 500 mg i.v. la fiecare 8 ore in tratamentul pneumoniei, infectiilor tractului urinar, infectiilor ginecologice, de ex. endometrita, infectiilor cutanate si ale tesuturilor moi; 1 g i.v. la 8 ore in tratamentul pneumoniilor nosocomiale, peritonitei, infectiilor suspectate la pacientii neutropenici si septicemiei. In meningita, doza recomandata este de 2 g la 8 ore. Ca si in cazul altor antibiotice, administrarea de meropenem sub forma de monoterapie la pacientii cu afectiuni critice si infectii ale tractului respirator inferior cauzate de Pseudomonas aeruginosa sau la care acest germen este suspectat, trebuie facuta in mod precaut. Se recomanda testarea regulata a sensibilitatii in cazul tratarii infectiilor cu Pseudomonas aeruginosa.
Schema dozelor la adultii cu afectarea functiei renale: Dozele trebuie reduse la pacientii la care clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, asa cum este prezentat mai jos:

Meropenem este epurat prin hemodializa. Daca este necesar tratamentul sustinut cu Meronem, se recomanda ca unitatea de doza (selectata in functie de tipul si severitatea infectiei) sa fie administrat la finele sedintei de hemodializa pentru a reface concentratiile plasmatice eficiente din punct de vedere terapeutic. Nu exista experienta in cazul administrarii Meronem pacientilor supusi dializei peritoneale.
Schema dozelor la adultii cu afectarea functiei hepatice: Nu este necesara ajustarea posologiei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi sectiunea "Precautii si avertizari"). Varstnici: Nu este necesara ajustarea posologiei la varstnicii cu functie renala normala sau la care valorile clearance-ului creatininei este mai mare de 50 ml/minut.
Copii: La copii cu varste cuprinse intre 3 luni si 12 ani, doza i.v recomandata este de 10-20 mg/kg corp la 8 ore, in functie de tipul si severitatea infectiei, susceptibilitatea agentului patogen si de starea pacientului. La copii cu greutate corporala de peste 50 kg se va folosi aceeasi posologie ca la adult. In meningita doza recomandata este de 40 mg/kg corp la 8 ore. Nu exista experienta in cazul copiilor cu insuficienta renala.
Meronem i.v. poate fi administrat injectabil intravenos in bolus timp de aproximativ 5 min sau in perfuzie intravenoasa timp de aproximativ 15-30 min, utilizand formele respective de prezentare. Meronem i.v. pentru injectare intravenoasa in bolus trebuie reconstituit cu apa distilata pentru preparate injectabile (5 ml la 250 mg meropenem). Aceasta asigura o concentratie de aproximativ 50 mg/ml. Solutiile reconstituite sunt limpezi si incolore sau de culoare galben pai. Meronem i.v. destinat administrarii in perfuzie poate fi reconstituit cu lichide perfuzabile compatibile (50-200 ml). (vezi sectiunile "ParticularitatI farmaceutice" si "Conditii de pastrare").

Contraindicatii
Meronem este contraindicat la pacientii cu antecedente de reactii de hipersensibilitate la acest produs.

Masuri de precautie
Exista unele dovezi clinice si de laborator privind o partiala hipersensibilizare incrucisata intre alti carbapenemi si betalactamine, peniciline si cefalosporine. Reactii severe (inclusiv soc anafilactic) au fost raportate cu majoritatea antibioticelor betalactamice. inainte de instituirea tratamentului cu meropenem va trebui facuta o anamneza foarte atenta privind eventualele reactii anterioare de hipersensibilitate la antibioticele betalactamice. Meronem va trebui administrat cu precautie la pacientii cu astfel de antecedente. in caz ca survine o reactie alergica la meropenem, administrarea medicamentului va fi intrerupta si vor fi luate masurile necesare. Administrarea Meronem la pacientii cu afectiuni hepatice trebuie insotita de o monitorizare atenta a nivelurilor serice de transaminaze si bilirubina. Ca in cazul altor antibiotice, poate surveni cresterea excesiva a microorganismelor care nu sunt sensibile si, prin urmare, este necesara monitorizarea continua a fiecarui pacient. Nu este recomandata administrarea in infectiile cauzate de stafilococi meticilino-rezistenti. Cazuri de colita pseudo-membranoasa au fost raportate rar cu mai toate antibioticele, gradul de severitate putand varia de la forme usoare pana la cele care pun viata in pericol. Prin urmare, antibioticele trebuie prescrise cu atentie la indivizii care au in antecedente acuze gastrointestinale, si in mod special colita. Este important ca diagnosticul de colita pseudomembranoasa sa fie avut in vedere in cazul pacientilor la care tratamentul cu Meronem se insoteste de aparitia diareei. Desi exista studii care indica faptul ca una din principalele cauze ale colitei asociate antibioterapiei este o toxina produsa de Clostridium difficile, trebuie avute in vedere si alte cauze. Coadministrarea de Meronem si medicamente potential nefro-toxice trebuie cantarita cu atentie (pentru posologie vezi sectiunea Posologie si mod de administrare). Uz pediatric: Nu a fost determinata eficacitatea si tolerabilitatea in cazul copiilor mai mici de 3 luni. De aceea, Meronem nu este recomandat la copiii sub aceasta varsta. Nu exista experienta la copiii cu functie renala sau hepatica alterata.

Sarcina si alaptare
Nu a fost evaluat la om profilul de siguranta a Meronem in cursul sarcinii. Studiile efectuate pe animale nu au aratat reactii adverse asupra dezvoltarii fetale. Singurul efect advers observat in cadrul studiilor reproductive pe animale a fost o incidenta crescuta a avorturilor la maimute in conditiile unei expuneri de 13 ori mai crescute decat cea preconizata la om. Meronem nu trebuie administrat in cursul sarcinii exceptand situatiile in care beneficiul scontat justifica potentialul risc pentru fat. in fiecare caz trebuie folosit sub directa supraveghere a medicului. Meropenemul este detectabil la concentratii foarte scazute in laptele animalelor. Meronem nu trebuie administrat in cazul femeilor care alapteaza exceptand situatiile in care beneficiul potential justifica riscul potential pentru sugar.

Efectele asupra abilitatii de a conduce autovehicule si a manevra echipamente
Nu exista date disponibile, dar nu este de asteptat ca Meronem sa afecteze abilitatea de a conduce autovehicule sau de a manevra echipamente.