Prospect Litak, solutie injectabila
Ce este Litak si pentru ce se utilizeaza
Indicatii
LITAK este indicat in tratamentul leucemiei cu celule paroase.
Mod de administrare
Initierea tratamentului cu LITAK trebuie sa se faca de catre un medic calificat, cu experienta in chimioterapia cancerului.
Doze Dozajul recomandat pentru leucemia cu celule paroase este reprezentat de un singur ciclu de tratament cu LITAK, administrat in bolus sub forma de injectie subcutanata, la o doza zilnica de 0,14 mg/kg, timp de 5 zile consecutive. Nu sunt recomandate abateri de la dozajul indicat mai sus.
Varstnici Experienta la pacientii cu varste mai mari de 65 de ani este limitata. Tratamentul pacientilor varstnici trebuie sa se faca pe baza unei evaluari individuale si a unei monitorizari atente a elementelor figurate sanguine, precum si a functiilor hepatica si renala. Evaluarea riscurilor trebuie sa se faca pentru fiecare caz in parte.
Insuficienta renala si hepatica Nu exista date referitoare la utilizarea LITAK la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica. LITAK este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa (valoarea clearance-ului creatininei ⤠50 ml/min) sau cu insuficienta hepatica moderata sau severa (scorul Child-Pugh > 6). Utilizare la copii si adolescenti LITAK este contraindicat la pacientii cu varste mai mici de 18 ani.
Mod de administrare LITAK este furnizat sub forma unei solutii gata de a fi injectata. Doza recomandata este aspirata direct in seringa si injectata sub forma de injectie subcutanata in bolus, fara a fi diluata. Inaintea administrarii, LITAK trebuie inspectat vizual in scopul identificarii particulelor si modificarilor de culoare. LITAK trebuie sa ajunga la temperatura camerei inainte de administrare.
Auto-administrarea de catre pacient LITAK poate fi auto-administrat de catre pacient. Pacientul trebuie instruit si pregatit adecvat. Instructiunile detaliate sunt continute in Prospect.
Atentionari si precautii
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti. Sarcina si alaptarea. Pacienti cu varste mai mici de 18 ani. Insuficienta renala moderata pana la severa (valoarea clearance-ului creatininei ⤠50 ml/min) sau insuficienta hepatica moderata pana la severa (scorul Child-Pugh > 6). Utilizarea concomitenta a altor medicamente care realizeaza supresie medulara.
Precautii
Cladribina este un agent antineoplazic si imunosupresor, care poate induce considerabile reactii adverse de tip toxic, precum supresia medulara si imunosupresia, limfocitopenia persistenta si infectiile oportuniste. Pacientii care urmeaza tratament cu cladribina trebuie sa fie monitorizati indeaproape pentru detectarea semnelor de toxicitate hematologica si non-hematologica.
Se recomanda o atitudine deosebit de precauta si o evaluare atenta a riscurilor/beneficiilor in cazul in care se are in vedere administrarea cladribinei la pacientii cu risc crescut de infectie, insuficienta sau infiltrare manifesta a maduvei osoase, tratamente anterioare cu efect mielosupresiv, precum si la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica suspectata sau manifesta. Pacientii cu infectie activa trebuie tratati pentru problemele de sanatate subiacente inainte de a primi tratament cu cladribina. Desi profilaxia antiinfectioasa nu este recomandata la modul general, ea poate fi benefica pentru pacientii imunocompromisi, inainte de tratamentul cu cladribina, sau pentru pacientii cu agranulocitoza preexistenta.
In cazul aparitiei unei toxicitati severe, medicul trebuie sa aiba in vedere amanarea sau intreruperea tratamentului cu acest medicament pana la rezolvarea complicatiilor severe. In caz de infectii, trebuie initiat un tratament antibiotic, in functie de necesitati.
Se recomanda ca pacientii care fac tratament cu cladribina sa primeasca componente celulare sanguine/produsi din sange tratati prin iradiere, pentru a preveni aparitia de reactii de respingere a grefei, legate de transfuzie (Ta-GVHD).
Malignitati secundare La fel ca si in cazul altor analogi de nucleozide, tratamentul cu cladribina se asociaza cu supresie medulara si cu o imunosupresie profunda si prelungita. Tratamentul cu acesti agenti se asociaza cu aparitia malignitatilor secundare. La pacientii cu leucemie cu celule paroase, este previzibila aparitia malignitatilor secundare. Frecventa acestora variaza in limite largi, de la 2% la 21%. Momentul de risc maxim este la 2 ani dupa stabilirea diagnosticului, cu o valoare mediana situata intre 40 si 66 de luni.
Dupa stabilirea diagnosticului de leucemie cu celule paroase, valorile cumulative ale frecventelor de aparitie a malignitatilor secundare sunt de 5%, 10-12% si 13-14% dupa 5, 10 si respectiv 15 ani. Dupa tratamentul cu cladribina, incidenta malignitatilor secundare variaza intre 0% si 9,5%, dupa o valoare mediana a perioadei de urmarire de 2,8 pana la 8,5 ani.
Frecventa de aparitie a malignitatii secundare dupa tratamentul cu LITAK a fost de 3,4% la toti cei 232 pacienti cu leucemie cu celule paroase tratati pe o perioada de 10 ani. Valoarea cea mai mare a incidentei malignitatii secundare dupa tratamentul cu LITAK a fost de 6,5%, dupa o perioada de urmarire cu o valoare mediana de 8,4 ani. De aceea, pacientii tratati cu cladribina trebuie monitorizati cu regularitate.
Toxicitate hematologica In prima luna dupa tratament, supresia medulara este foarte evidenta, putand fi necesare transfuzii de eritrocite sau plachete sanguine. Pacientii cu simptome de depresie a maduvei osoase trebuie tratati cu precautie, intrucat este de anticipat o continuare a efectului de supresie a functiei maduvei osoase. La pacientii cu infectii active sau suspectate trebuie sa fie evaluate cu atentie riscurile si beneficiile terapeutice.
Riscul de toxicitate medulara severa si de imunosupresie persistenta este crescut la pacientii cu infiltratie a maduvei osoase aflata in legatura cu boala sau la cei cu un tratament mielosupresor in antecedente. In asemenea cazuri este necesara reducerea dozei si monitorizarea regulata a pacientului.
Pancitopenia este, in mod normal, reversibila, iar intensitatea aplaziei medulare este dependenta de doza. in timpul tratamentului cu cladribina, precum si timp de 6 luni dupa aceea, este de asteptat o crestere a incidentei infectiilor oportuniste.
In timpul tratamentului cu cladribina, precum si timp de 2 pana la 4 luni dupa aceea, este esentiala efectuarea unei monitorizari atente si regulate a numarului de elemente figurate din sangele periferic, pentru a detecta potentialele reactii adverse si complicatiile aferente (anemie, neutropenie, trombocitopenie, infectii, hemoliza sau hemoragii), precum si pentru a supraveghea procesul de recuperare hematologica. La pacientii cu leucemie cu celule paroase aflati sub tratament apare in mod frecvent febra de cauze necunoscute, care se manifesta in principal in primele 4 saptamani de tratament.
Originea reactiilor febrile trebuie sa fie investigata prin mijloace de laborator si mijloace radiologice adecvate. Mai putin de o treime din reactiile febrile sunt asociate cu o infectie dovedita. in caz de febra aflata in legatura cu infectiile sau cu agranulocitoza, se recomanda instituirea tratamentului antibiotic.
Insuficienta renala si hepatica Nu exista date referitoare la utilizarea LITAK la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica. Experienta clinica este foarte limitata, iar siguranta administrarii LITAK la acesti pacienti nu a fost complet stabilita. In cazul pacientilor cu insuficienta renala sau hepatica, cunoscuta sau suspectata, este necesara adoptarea unei conduite terapeutice precaute. Evaluarea periodica a functiei hepatice si renale este recomandabila si indicata din punct de vedere clinic pentru toti pacientii tratati cu LITAK.
Varstnici Tratamentul pacientilor varstnici trebuie sa se faca pe baza unei evaluari individuale si a unei monitorizari atente a elementelor figurate sanguine, precum si a functiilor renala si hepatica. Evaluarea riscurilor trebuie sa se faca pentru fiecare caz in parte.
Prevenirea sindromului de liza tumorala La pacientii cu un grad mare de incarcare tumorala se recomanda inceperea, cu 24 de ore inainte de initierea chimioterapiei, a unui tratament profilactic cu alopurinol pentru controlul concentratiilor serice de acid uric, impreuna cu un grad adecvat sau crescut de hidratare. Se recomanda administrarea unei doze zilnice orale de 100 mg de alopurinol, pe o perioada de 2 saptamani. In cazul unei acumulari de acid uric in ser care depaseste limita normalului, doza de alopurinol poate fi crescuta la 300 mg pe zi.
Fertilitate Barbatilor tratati cu cladribina trebuie sa li se recomande sa nu conceapa copii timp de 6 luni dupa incheierea tratamentului si sa solicite asistenta referitor la conservarea criogenica a spermei inainte de tratament, deoarece exista posibilitatea aparitiei infertilitatii din cauza tratamentului cu cladribina.
Interactiuni medicamentoase
Datorita unei potentiale cresteri a gradului de toxicitate hematologica si a supresiei medulare, cladribina nu trebuie utilizata in mod concomitent cu alte medicamente cu efect mielosupresor. Nu s-a observat influenta cladribinei asupra activitatii altor antineoplazice in vitro (de exemplu, doxorubicina, vincristina, citarabina, ciclofosfamida) si in vivo. Cu toate acestea, un studiu in vitro a relevant existenta unei rezistente incrucisate intre cladribina si mustarul azotat (clormetina); pentru citarabina, un autor a descris o reactie incrucisata, in conditii in vivo, fara pierderea activitatii.
Datorita metabolismului intracelular similar, poate aparea rezistenta incrucisata cu alti analogi de nucleozide, precum fludarabine sau 2â-deoxicoformicin. De aceea, nu este recomandabila administrarea simultana a analogilor de nucleozide cu cladribina.
S-a constatat ca corticosteroizii sporesc riscul de infectii severe in conditiile utilizarii in combinatie cu cladribina, prin urmare nu trebuie administrati concomitent cu cladribina.
Intrucat este de asteptat aparitia interactiunilor cu medicamentele care sufera un proces intracelular de fosforilare, precum agentii antivirali, sau cu inhibitorii de preluare a adenozinei, utilizarea acestor medicamente concomitent cu cladribina nu este recomandata.
Sarcina si alaptarea
Sarcina In cazul administrarii in timpul sarcinii, cladribina cauzeaza malformatii congenitale severe. Studiile pe animale si studiile in vitro pe linii de celule umane au demonstrat teratogenitatea si mutagenitatea cladribinei. Cladribina este contraindicata in timpul sarcinii.
Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze metode eficiente de contraceptie in timpul tratamentului cu cladribina si timp de 6 luni dupa ultima doza de cladribina. in caz de aparitie a unei sarcini in timpul tratamentului cu cladribina, femeia trebuie sa fie informata asupra riscului potential asupra fatului.
Alaptarea Nu se cunoaste daca cladribina se excreta in laptele matern la om. Din cauza potentialului de reactii adverse grave asupra sugarilor alaptati, alaptarea este contraindicata in timpul tratamentului cu cladribina si timp de 6 luni dupa ultima doza de cladribina.
Fertilitate Nu s-au studiat efectele cladribinei asupra fertilitatii la animale. Cu toate acestea, un studiu de toxicitate efectuat la maimute cynomolgus a aratat ca cladribina inhiba maturarea celulelor cu multiplicare rapida, inclusiv celulele testiculare. Nu se cunoaste efectul asupra fertilitatii umane. Este posibil ca medicamentele antineoplazice, cum este cladribina, care interfera cu sinteza ADN-ului, ARN-ului si cu sinteza proteinelor, sa prezinte reactii adverse asupra gametogenezei umane.
Barbatilor tratati cu cladribina trebuie sa li se recomande sa nu conceapa copii timp de pana la 6 luni dupa incheierea tratamentului si sa solicite asistenta referitor la conservarea criogenica a spermei inainte de tratament, deoarece exista posibilitatea aparitiei infertilitatii din cauza tratamentului cu cladribina.
Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor
LITAK are influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. in cazul aparitiei anumitor reactii adverse care pot avea impact asupra performantei (de exemplu ameteala, foarte frecventa, sau somnolenta, care poate aparea datorita anemiei, care este foarte frecventa), trebuie recomandat pacientului sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse posibile
Reactiile adverse foarte frecvente observate in cadrul celor trei cele mai relevante studii clinice cu cladribina, efectuate la 279 de pacienti tratati pentru diverse indicatii si 62 de pacienti cu leucemie cu celule paroase (HCL), au fost supresia medulara, in special neutropenia severa (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), trombocitopenia severa (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) si anemia severa (14% 5 (21/150), HCL 55% (34/62)), precum si imunosupresia/limfopenia severa (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), infectii (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) si febra (pana la 64%).
Febra cu culturi negative, aparuta in urma tratamentului cu cladribina, apare la 10-40% dintre pacientii cu leucemie cu celule paroase si este rareori observata la pacientii cu alte tulburari neoplazice. Eruptiile cutanate (2-31%) sunt descrise in principal la pacientii care iau alte medicamente administrate concomitent, cunoscute prin aceea ca sunt cauzatoare de eruptii (antibiotice si/sau alopurinol). in timpul tratamentului cu cladribina au fost raportate reactii adverse gastrointestinale precum greata (5-28%), varsaturile (1-13%), si diareea (3-12%), precum si oboseala (2-48%), durerile de cap (1-23%), si scaderea apetitului alimentar (1-22%). Este putin probabil ca cladribina sa cauzeze alopecie; la 4/523 de pacienti a fost observata o alopecie usoara si tranzitorie, timp de cateva zile in timpul tratamentului, dar aceasta nu a putut fi asociata in mod clar cu cladribina.
Reactiile adverse raportate sunt prezentate in tabelul de mai jos, in functie de frecventa de aparitie si de clasificarea pe aparate, sisteme si organe. Frecventele de aparitie sunt definite in modul urmator: Foarte frecvente (â¥1/10); frecvente (â¥1/100 si <1/10); mai putin frecvente (â¥1/1000 si <1/100); rare (â¥1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). Referitor la severitate, consultati textul de sub tabel.
Infectii si infestari Foarte frecvente: infectii * (de exemplu pneumonie *, septicemie *) Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi) Frecvente: malignitati secundare * Rare: sindrom de liza tumorala*.
Tulburari hematologice si limfatice Foarte frecvente: pancitopenie/supresie medulara *, neutropenie, trombocitopenie, anemie, limfopenie Mai putin frecvente: anemie hemolitica * Rare: hipereozinofilie Foarte rare: amiloidoza.
Tulburari ale sistemului imunitar Foarte frecvente: imunosupresie * Rare: reactie de respingere a grefei *.
Tulburari metabolice si de nutritie Foarte frecvente: scaderea apetitului alimentar Mai putin frecvente: casexie.
Tulburari ale sistemului nervos Foarte frecvente: cefalee, ameteala Frecvente: insomnie, anxietate Mai putin frecvente: somnolenta, parestezie, letargie, polineuropatie, confuzie, ataxie Rare: apoplexie, tulburari neurologice ale vorbirii si deglutitiei Foarte rare: depresie, crize epileptice.
Tulburari oculare Mai putin frecvente: conjunctivita Foarte rare: blefarita.
Tulburari cardiace Frecvente: tahicardie, murmur cardiac, hipotensiune arteriala, epistaxis, ischemie miocardica* Rare: insuficienta cardiaca, fibrilatie atriala, decompensare cardiaca.
Tulburari vasculare Foarte frecvente: purpura Frecvente: petesii, hemoragii * Mai putin frecvente: flebita.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Foarte frecvente: zgomote respiratorii anormale, zgomote toracice anormale, tuse Frecvente: respiratie dificila, infiltrate pulmonare interstitiale cel mai adesea de etiologie infectioasa, mucozita Mai putin frecvente: faringita Foarte rare: embolie pulmonara.
Tulburari gastro-intestinale Foarte frecvente: greata, varsaturi, constipatie, diaree Frecvente: durere gastro-intestinala, flatulenta Rare: ileus.
Tulburari hepatobiliare Frecvente: cresteri ale bilirubinei si transaminazelor, reversibile si de cele mai multe ori usoare Rare: insuficienta hepatica Foarte rare: colecistita.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Foarte frecvente: eruptii, exantem localizat, diaforeza Frecvente: prurit, durere cutanata, eritem, urticarie Rare: sindrom Stevens-Johnson/sindrom Lyell.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Frecvente: mialgie, artralgie, artrita, durere osoasa.
Tulburari renale si ale cailor urinare Rare: insuficienta renala.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: reactii la locul de injectare, febra, oboseala, frisoane, astenie Frecvente: edem, stare generala de rau, durere.
*vezi sectiunea descriptiva de mai jos
Reactii adverse non-hematologice Reactiile adverse non-hematologice sunt, in general, usoare pana la moderate. De obicei, nu este necesar tratamentul greturilor cu antiemetice. Reactiile adverse legate de piele si tesutul subcutanat sunt, in majoritate, usoare pana la moderate si tranzitorii, disparand de obicei in intervalul unui ciclu de 30 de zile.
Hemograma Intrucat pacientii cu leucemie cu celule paroase aflata in stadiu activ prezinta, in majoritatea lor, un numar deosebit de scazut al neutrofilelor, mai mult de 90% din cazuri prezinta neutropenii tranzitorii severe (< 1,0 x 109/l). Utilizarea de factori de crestere hematopoietica nu imbunatateste refacerea numarului de neutrofile si nici nu reduce incidenta febrei. Trombocitopeniile severe (< 50 x 109/l) sunt observate la aproximativ 20% pana la 30% din totalul pacientilor. Este de asteptat instalarea unei limfopenii care dureaza mai multe luni si a unei imunosupresii cu risc crescut de infectii. Refacerea limfocitelor T citotoxice si a celulelor citocide naturale intervine in 3 pana la 12 luni. O recuperare completa a celulelor T auxiliare si a limfocitelor B intervine cu o intarziere de pana la 2 ani. Cladribina induce o scadere prelungita si severa a limfocitelor T de tip CD4+ si CD8+. in prezent, nu exista experienta referitoare la posibilele consecinte pe termen lung ale imunosupresiei. Infectii
Rareori au fost raportate cazuri de limfocitopenie severa, pe termen lung, care totusi nu pot fi asociate cu complicatii infectioase tardive. Complicatiile severe foarte frecvente, care se soldeaza in unele cazuri cu un deznodamant fatal, sunt infectiile oportuniste (de exemplu cu Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, listeria, candida, virozele herpetice, citomegalovirusul si micobacteriozele atipice). Din totalul pacientilor tratati cu LITAK la o doza de 0,7 mg/kg pe ciclu de tratament, 40% au suferit infectii. Acestea au fost, in medie, mai severe decat infectiile manifestate la 27% din totalul pacientilor care au primit doza de 0,5 mg/kg pe ciclu de tratament. La regimul standard de dozare, 43% dintre pacientii cu leucemie cu celule paroase au dezvoltat complicatii infectioase. O treime din aceste infectii trebuie sa fie considerate severe (de exemplu, septicemie, pneumonie). S-au raportat cel putin 10 cazuri de anemie hemolitica autoimuna. Toti pacientii au fost tratati cu succes cu corticosteroizi.
Reactii adverse grave, rare Reactiile adverse grave precum ileusul, insuficienta hepatica severa, insuficienta renala, insuficienta cardiaca, fibrilatia atriala, decompensarea cardiaca, apoplexia, tulburarile neurologice cu afectarea vorbirii si a deglutitiei, sindromul de liza tumorala cu insuficienta renala acuta, sindromul de respingere a grefei legat de transfuzie, sindromul Stevens-Johnson/sindromul Lyell (necroliza epidermica toxica), anemia hemolitica, hipereozinofilia (cu eruptii cutanate eritematoase, prurit si edem facial) sunt rare.
Deznodamant fatal Majoritatea deceselor aflate in legatura cu acest medicament se datoreaza complicatiilor infectioase. Alte cazuri soldate cu un deznodamant fatal, raportate ca fiind in asociere cu chimioterapia cu LITAK au fost malignitatile secundare, infarcte cerebro- si cardiovasculare, sindrom de respingere a grefei cauzat de transfuzii multiple cu sange neiradiat, precum si sindrom de liza tumorala cu hiperuricemie, acidoza metabolica si insuficienta renala acuta.
Supradozaj
Simptomele de supradozaj observate frecvent sunt greata, varsaturile, diareea, depresia medulara severa (incluzand anemie, trombocitopenie, leucopenie si agranulocitoza), insuficienta renala acuta precum si toxicitate neurologica ireversibila (parapareza/tetrapareza), sindrom Guillain-Barre si sindrom Brown-Sequard. La pacienti individuali tratati cu o doza echivalenta cu ⥠4 ori doza recomandata pentru tratamentul leucemiei cu celule paroase, a fost observata neuro- si nefrotoxicitate acuta, ireversibila. Nu exista antidot specific.
Indicatia de tratament pentru supradozajul cu cladribina consta in intreruperea imediata a tratamentului, observarea atenta si initierea unui tratament de sustinere adecvat (transfuzii sanguine, dializa, hemofiltrare, tratament anti-infectios, etc.). Pacientii carora li s-a administrat o supradoza de cladribina trebuie sa fie monitorizati din punct de vedere hematologic timp de cel putin patru saptamani.
Informatii suplimentare
Compozitie
Fiecare ml de solutie contine cladribina (2-CdA) 2 mg. Fiecare flacon contine cladribina 10 mg in 5 ml de solutie.
Lista excipientilor Clorura de sodiu Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Apa pentru preparate injectabile
Ambalaj
Solutie injectabila. Solutie limpede, incolora. Flacon din sticla de tip I, de 10 ml, cu dop din cauciuc (brombutilic) si capac fara filet, detasabil, din aluminiu.
Ambalajele contin 1 sau 5 flacoane, fiecare cu cate 5 ml de solutie. Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
