Prospect Herceptin, pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila
Ce este Herceptin si pentru ce se utilizeaza
Indicatii
Cancer mamar Cancer mamar metastazat Herceptin este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv: - ca monoterapie in cazul pacientilor tratati anterior cu cel putin doua scheme chimioterapice pentru boala lor metastatica. Chimioterapia anterioara trebuie sa fi inclus cel putin o antraciclina si un taxan, cu exceptia cazurilor in care aceste chimioterapice nu erau indicate.
Pacientii cu receptori hormonali prezenti trebuie de asemenea sa fi prezentat un esec la tratamentul hormonal, cu exceptia cazurilor in care acest tip de tratament nu a fost indicat. - in asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacientilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatica si pentru care nu este indicat tratamentul cu antracicline. - in asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacientilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatica. - in asociere cu un inhibitor de aromataza pentru tratamentul pacientelor in perioada postmenopauza, cu CMM cu receptori hormonali prezenti, care nu au fost tratate anterior cu trastuzumab.
Cancer mamar incipient Herceptin este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu cancer mamar incipient (CMI), HER2 pozitiv: - dupa interventie chirurgicala, chimioterapie (neoadjuvanta sau adjuvanta) si radioterapie (daca este cazul). - dupa chimioterapia adjuvanta cu doxorubicina si ciclofosfamida, in asociere cu paclitaxel sau docetaxel. - in asociere cu chimioterapia adjuvanta constand in docetaxel si carboplatina. - in asociere cu chimioterapia neoadjuvanta, urmata de terapia adjuvanta cu Herceptin, pentru boala avansata local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm. Herceptin trebuie utilizat numai la pacientii cu cancer mamar metastazat sau incipient, ale caror tumori exprima HER2 in exces sau care prezinta amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise si validate.
Cancer gastric metastazat Herceptin in asociere cu capecitabina sau 5-fluorouracil si cisplatina este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu adenocarcinom gastric metastazat HER2 pozitiv sau a jonctiunii gastroesofagiene, carora nu li s-a administrat anterior tratament impotriva cancerului pentru boala lor metastatica. Herceptin trebuie utilizat numai la pacientii cu cancer gastric metastazat (CGM), ale caror tumori exprima HER2 in exces, definite printr-un scor IHC 2+ si confirmate printr-un rezultat SISH sau FISH sau un scor IHC 3+. Trebuie utilizate metode de testare precise si validate.
Mod de administrare
Testarea HER2 este obligatorie inainte de initierea tratamentului. Tratamentul cu Herceptin trebuie initiat numai de catre un medic cu experienta in administrarea chimioterapiei citotoxice si trebuie administrat numai de catre un profesionist din domeniul sanatatii.
Este important sa verificati etichetele medicamentului pentru a va asigura ca pacientului i se administreaza forma farmaceutica corecta (intravenoasa sau subcutanata in doza fixa), asa cum a fost prescris. Herceptin forma intravenoasa nu este destinat administrarii subcutanate si trebuie administrat numai sub forma de perfuzie intravenoasa.
Trecerea de la forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin la cea subcutanata si invers, utilizand schema de administrare o data la trei saptamani (q3w), a fost investigata in studiul MO22982. in scopul prevenirii erorilor de medicatie, este important sa se verifice etichetele flaconului pentru a fi siguri ca medicamentul care urmeaza sa fie pregatit si administrat este Herceptin (trastuzumab) si nu Kadcyla (trastuzumab emtansine).
Doze Cancer mamar metastazat Schema terapeutica la trei saptamani Doza initiala de incarcare recomandata este de 8 mg/kg greutate corporala. Doza de intretinere recomandata la intervale de trei saptamani este de 6 mg/kg greutate corporala, incepand la trei saptamani dupa administrarea dozei de incarcare.
Schema terapeutica saptamanala Doza initiala de incarcare de Herceptin recomandata este de 4 mg/kg greutate corporala. Doza de intretinere saptamanala de Herceptin recomandata este de 2 mg/kg greutate corporala, incepand la o saptamana dupa administrarea dozei de incarcare.
Administrarea in asociere cu paclitaxel sau docetaxel In studiile clinice pivot (H0648g, M77001), paclitaxel sau docetaxel au fost administrate in ziua care urmeaza primei doze de Herceptin (pentru doze, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru paclitaxel sau docetaxel) si imediat dupa dozele urmatoare de Herceptin, daca doza precedenta a fost bine tolerata.
Administrarea in asociere cu un inhibitor de aromataza Intr-un studiu clinic pivot (BO16216), Herceptin si anastrozol au fost administrate din ziua 1. Nu au existat restrictii privind intervalele de administrare intre Herceptin si anastrozol (pentru doze, vezi RCP-ul pentru anastrozol sau alti inhibitori de aromataza).
Cancer mamar incipient Schema terapeutica saptamanala si la trei saptamani In schema terapeutica la trei saptamani, doza initiala de incarcare recomandata de Herceptin este de 8 mg/kg greutate corporala. Doza de intretinere recomandata de Herceptin la intervale de trei saptamani este de 6 mg/kg greutate corporala, incepand la trei saptamani dupa administrarea dozei de incarcare.
In schema terapeutica saptamanala, doza initiala de incarcare este de 4 mg/kg, urmata de 2 mg/kg in fiecare saptamana, concomitent cu paclitaxel dupa chimioterapia cu doxorubicina si ciclofosfamida.
Cancer gastric metastazat Schema terapeutica la trei saptamani Doza initiala de incarcare recomandata este de 8 mg/kg greutate corporala. Doza de intretinere recomandata la intervale de trei saptamani este de 6 mg/kg greutate corporala, incepand la trei saptamani dupa administrarea dozei de incarcare.
Cancer mamar si cancer gastric Durata tratamentului Pacientii cu CMM sau CGM trebuie tratati cu Herceptin pana la progresia bolii. Pacientii cu CMI trebuie tratati cu Herceptin pe o perioada de un an sau pana la recurenta bolii, oricare apare prima; nu se recomanda prelungirea perioadei de tratament dupa un an la pacientii cu CMI.
Reducerea dozei Nu s-au efectuat reduceri ale dozei de Herceptin in cursul studiilor clinice. Pacientii pot continua tratamentul in timpul perioadelor de mielosupresie reversibila indusa de chimioterapie, dar in tot acest timp trebuie monitorizati cu atentie pentru identificarea complicatiilor neutropeniei. A se studia RCP-ul pentru paclitaxel, docetaxel sau inhibitor de aromataza, pentru informatii privind reducerea dozelor sau intarzierea administrarii.
Daca procentul fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS) scade cu ⥠10 puncte sub valoarea initiala sI sub 50%, tratamentul trebuie intrerupt temporar si se repeta evaluarea FEVS in aproximativ 3 saptamani. Daca FEVS nu s-a imbunatatit sau a continuat sa scada, sau daca a fost dezvoltata insuficienta cardiaca congestiva simptomatica (ICC), trebuie avuta serios in vedere intreruperea definitiva a tratamentului, cu exceptia cazurilor in care se considera ca beneficiile pentru pacientul respectiv depasesc riscurile. Toti acesti pacienti trebuie indrumati catre un medic cardiolog pentru evaluare si trebuie monitorizati ulterior.
Omiterea dozelor Daca pacientul a omis administrarea unei doze de Herceptin, in interval de o saptamana sau mai putin, atunci doza uzuala de intretinere (schema terapeutica saptamanala: 2 mg/kg; schema terapeutica la trei saptamani: 6 mg/kg) trebuie administrata cat mai curand posibil. Nu se asteapta pana la ciclul urmator planificat. Urmatoarele doze de intretinere trebuie administrate dupa 7 zile, in cazul schemei terapeutice saptamanale, sau dupa 21 de zile, in cazul schemei terapeutice la trei saptamani.
Daca pacientul a omis administrarea unei doze de Herceptin pentru un interval de timp mai mare de o saptamana, medicamentul trebuie sa se administreze in doza de reincarcare, in aproximativ 90 minute (schema terapeutica saptamanala: 4 mg/kg; schema terapeutica la trei saptamani: 8 mg/kg), cat mai curand posibil. Urmatoarele doze de intretinere de Herceptin (schema terapeutica saptamanala: 2 mg/kg; schema terapeutica la trei saptamani: 6 mg/kg) trebuie administrate dupa 7 zile, in cazul schemei terapeutice saptamanale sau dupa 21 de zile, in cazul schemei terapeutice la trei saptamani.
Grupe speciale de pacienti Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetica la pacientii varstnici si la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica. Intr-o analiza populationala a farmacocineticii, varsta si insuficienta renala nu au afectat cinetica trastuzumab.
Copii si adolescenti Herceptin nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti.
Mod de administrare Doza de incarcare de Herceptin trebuie administrata sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 90 de minute. A nu se administra intravenos rapid si nici in bolus. Perfuzia intravenoasa de Herceptin trebuie administrata de personalul sanitar specializat in controlul anafilaxiei si trebuie sa fie disponibil un kit de urgenta. Pacientii trebuie supravegheati cel putin sase ore dupa administrarea primei perfuzii si timp de doua ore dupa administrarea urmatoarelor perfuzii, pentru identificarea simptomelor precum febra, frisoane sau a altor simptome legate de administrarea perfuziei.
Intreruperea sau administrarea lenta a perfuziei poate ajuta la controlul unor astfel de simptome. Perfuzia poate fi reluata cand simptomele dispar. Daca doza initiala de incarcare este bine suportata, dozele urmatoare pot fi administrate sub forma de perfuzii cu durata de 30 de minute.
Atentionari si precautii
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienti - Dispnee severa de repaus din cauza complicatiilor afectiunii maligne avansate sau care necesita oxigenoterapie suplimentara.
Precautii
In scopul imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor biologice, denumirea comerciala si seria de fabricatie a medicamentului administrat trebuie inregistrata clar (sau mentionata) in fisa pacientului. Testarea HER2 trebuie efectuata intr-un laborator specializat care poate asigura validarea adecvata a procedurilor de testare. In prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice, privind repetarea tratamentului la pacientii tratati anterior cu Herceptin ca tratament adjuvant.
Disfunctie cardiaca
Consideratii generale Pacientii tratati cu Herceptin prezinta un risc crescut pentru dezvoltarea ICC (clasa II-IV conform New York Heart Association [NYHA]) sau disfunctie cardiaca asimptomatica. Aceste evenimente au fost observate la pacientii carora li s-a administrat Herceptin in monoterapie sau in asociere cu paclitaxel sau docetaxel, in special dupa chimioterapia cu antracicline (doxorubicina sau epirubicina). Acestea pot fi moderate pana la severe si au fost asociate cu deces. Suplimentar, este necesara precautie in cazul tratamentului pacientilor cu risc cardiac crescut de exemplu, cu hipertensiune arteriala, boala arteriala coronariana documentata, ICC, FEVS < 55%, varsta inaintata.
Toti pacientii candidati pentru tratamentul cu Herceptin, in special cei expusi anterior la o antraciclina si la ciclofosfamida (AC), au nevoie de o evaluare cardiaca initiala care sa includa anamneza si examinarea fizica, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma si/sau scintigrafie cardiaca (MUGA) sau imagistica prin rezonanta magnetica. Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacientilor care dezvolta disfunctie cardiaca. Evaluarile cardiace, asa cum au fost efectuate initial, trebuie repetate la interval de 3 luni in timpul tratamentului si la interval de 6 luni dupa incetarea tratamentului, timp de pana la 24 de luni de la ultima administrare a Herceptin. Inainte de a decide initierea tratamentului cu Herceptin, trebuie efectuata o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc.
Conform analizei de farmacocinetica populationala a tuturor datelor disponibile, trastuzumab poate ramane in circulatia sangvina timp de pana la 7 luni dupa oprirea tratamentului cu Herceptin. Pacientii tratati cu antracicline dupa oprirea tratamentului cu Herceptin pot prezenta risc crescut de disfunctie cardiaca. Daca este posibil, medicii trebuie sa evite tratamentele bazate pe antracicline o perioada de pana la 7 luni dupa oprirea terapiei cu Herceptin. Daca sunt utilizate antraciclinele, functia cardiaca a pacientului trebuie monitorizata cu atentie.
Evaluarea cardiologica standard trebuie luata in considerare la pacientii la care exista riscuri cardiovasculare dupa screening-ul initial. Functia cardiaca trebuie monitorizata in timpul tratamentului la toti pacientii (de exemplu, la interval de 12 saptamani). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacientilor care dezvolta disfunctie cardiaca. La pacientii care dezvolta disfunctie cardiaca asimptomatica se pot face evaluari mai frecvente (de exemplu la interval de 6-8 saptamani). Daca pacientii prezinta o diminuare progresiva a functiei ventriculului stang, dar raman asimptomatici, medicul trebuie sa ia in considerare intreruperea tratamentului, daca nu s-a observat niciun beneficiu clinic al terapiei cu Herceptin.
Siguranta continuarii sau reluarii tratamentului cu Herceptin la pacientii care au prezentat disfunctie cardiaca nu a fost studiata prospectiv. Daca procentul FEVS scade cu ⥠10 puncte sub valoarea initiala sI sub 50%, tratamentul trebuie intrerupt temporar si se repeta evaluarea FEVS in aproximativ 3 saptamani. Daca FEVS nu s-a imbunatatit, sau a continuat sa scada, sau daca a fost dezvoltata ICC simptomatica, trebuie avuta serios in vedere intreruperea definitiva a tratamentului, cu exceptia cazurilor in care se considera ca beneficiile pentru pacientul respectiv depasesc riscurile. Toti acesti pacienti trebuie indrumati catre un medic cardiolog pentru evaluare si monitorizati ulterior.
Daca pacientii dezvolta insuficienta cardiaca simptomatica in timpul tratamentului cu Herceptin, aceasta trebuie tratata cu medicamente pentru tratamentul standard al ICC. Majoritatea pacientilor care au dezvoltat ICC sau disfunctie cardiaca asimptomatica in studiile clinice pivot, au prezentat o ameliorare dupa administrarea tratamentului standard pentru ICC, care a constat intr-un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) si un beta-blocant. Majoritatea pacientilor cu simptome cardiace si dovezi ale beneficiilor clinice ale tratamentului cu Herceptin au continuat terapia fara evenimente clinice cardiace suplimentare.
Cancer mamar metastazat Herceptin si antraciclinele nu trebuie administrate concomitent pentru tratamentul CMM. Pacientii cu CMM care au fost tratati anterior cu antracicline prezinta, de asemenea, risc de disfunctie cardiaca in cazul tratamentului cu Herceptin, desi riscul este mai redus decat in cazul utilizarii terapiei asociate cu Herceptin si antracicline.
Cancer mamar incipient In cazul pacientilor cu CMI, evaluarile cardiace, asa cum au fost realizate initial, trebuie repetate la interval de 3 luni in timpul tratamentului si la interval de 6 luni dupa intreruperea tratamentului, timp de pana la 24 de luni de la ultima administrare a Herceptin. La pacientii la care se administreaza chimioterapie continand antracicline este recomandata monitorizarea ulterioara anuala o perioada de pana la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult daca este observata o scadere continua a FEVS. Pacientii cu antecedente de infarct miocardic (IM), angina pectorala care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), FEVS < 55%, alte cardiomiopatii, aritmie cardiaca care necesita tratament medical, boala valvulara cardiaca semnificativa clinic, hipertensiune arteriala slab controlata (hipertensiune arteriala controlata prin tratament medical standard optim) si exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic, au fost exclusi din studiile clinice pivot cu tratamente adjuvante si neoadjuvante cu Herceptin desfasurate la pacientii cu CMI si prin urmare, tratamentul nu este recomandat la acesti pacienti.
Tratament adjuvant Herceptin si antraciclinele nu trebuie administrate concomitent in tratamentul adjuvant. La pacientii cu CMI a fost observata o crestere a incidentei evenimentelor cardiace simptomatice si asimptomatice la administrarea de Herceptin dupa chimioterapia cu antracicline, comparativ cu administrarea unei scheme terapeutice care contine docetaxel si carboplatina fara antracicline si a fost mai marcata atunci cand Herceptin a fost administrat concomitent cu taxani decat atunci cand a fost administrat dupa tratamentul cu taxani. Indiferent de schema terapeutica utilizata, majoritatea evenimentelor cardiace simptomatice au aparut in primele 18 luni. In unul dintre cele 3 studii clinice pivot efectuate, in care a fost disponibila o perioada mediana de urmarire de 5,5 ani (BCIRG006) a fost observata o crestere continua a frecventei cumulate a evenimentelor cardiace simptomatice sau a celor legate de FEVS la pacientii la care s-a administrat Herceptin concomitent cu un taxan dupa tratamentul cu antracicline, de pana la 2,37% comparativ cu aproximativ 1% in doua brate comparatoare (antraciclina plus ciclofosfamida urmate de taxan si taxan, carboplatina si Herceptin).
Factorii de risc pentru un eveniment cardiac, identificati in patru studii ample adjuvante, au inclus varsta inaintata (> 50 ani), valoarea scazuta a FEVS (< 55%) la momentul initial, inainte sau dupa initierea tratamentului cu paclitaxel, scaderea valorii FEVS cu 10-15 puncte si utilizarea anterioara sau concomitenta a medicatiei antihipertensive. La pacientii carora li s-a administrat Herceptin dupa finalizarea unei chimioterapii adjuvante, riscul de disfunctie cardiaca a fost asociat cu o crestere a dozei cumulative de antraciclina administrate inaintea initierii tratamentului cu Herceptin si a unui indice de masa corporala (IMC) > 25 kg/m2.
Tratament neoadjuvant-adjuvant La pacientii cu CMI eligibili pentru tratamentul neoadjuvant-adjuvant, Herceptin trebuie utilizat concomitent cu antracicline doar la pacientii care nu au mai fost tratati anterior cu chimioterapie si in asociere numai cu scheme terapeutice ce contin doze reduse de antracicline, si anume doze cumulative maxime de doxorubicina 180 mg/m2 sau de epirubicina 360 mg/m2.
Daca, in cadrul tratamentului neoadjuvant, pacientilor li s-a administrat un tratament complet care a constat in administrarea concomitenta a unor doze reduse de antracicline si Herceptin, nu trebuie administrata chimioterapie citotoxica aditionala dupa interventia chirurgicala. In alte situatii, decizia de administrare a unei chimioterapii citotoxice suplimentare se ia pe baza factorilor individuali. In prezent, experienta privind administrarea concomitenta a trastuzumab cu scheme terapeutice ce contin doze reduse de antracicline este limitata la doua studii clinice (MO16432 si BO22227). in studiul clinic pivot MO16432, Herceptin a fost administrat concomitent cu chimioterapie neoadjuvanta care a continut trei cicluri de doxorubicina (doza cumulativa de 180 mg/m2).
Incidenta disfunctiei cardiace simptomatice a fost de 1,7% in bratul de tratament cu Herceptin. Studiul clinic pivot BO22227 a fost conceput pentru a demonstra non-inferioritatea tratamentului cu forma farmaceutica subcutanata a Herceptin, comparativ cu tratamentul cu forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin, pe baza criteriilor principale de FC si eficacitate (Cmin a trastuzumab inainte de administrarea dozei din Ciclul 8 si, respectiv, rata de Raspuns Complet patologic [RCp] corespunzatoare interventiei chirurgicale definitive). In studiul clinic pivot BO22227, Herceptin a fost administrat concomitent cu chimioterapia neoadjuvanta care a inclus patru cicluri de epirubicina (doza cumulativa de 300 mg/m2); dupa o perioada de urmarire mediana de 40 de luni, incidenta insuficientei cardiace congestive a fost de 0,0% in bratul de tratament cu Herceptin pentru administrare intravenoasa. La pacientii cu varsta peste 65 de ani, experienta clinica este limitata.
Reactii la administrarea perfuziei (RAP) si hipersensibilitate Au fost raportate RAP grave la administrarea perfuziei cu Herceptin care includ dispnee, hipotensiune arteriala, wheezing, hipertensiune arteriala, bronhospasm, tahiaritmie supraventriculara, reducere a saturatiei in oxigen, anafilaxie, tulburari respiratorii, urticarie si angioedem.
Premedicatia poate fi utilizata pentru a reduce riscul de aparitie a acestor evenimente. Majoritatea acestor evenimente apar in timpul sau intr-o perioada de pana la 2,5 ore de la inceputul primei perfuzii. Daca apar astfel de reactii, perfuzia trebuie intrerupta sau viteza de perfuzare trebuie incetinita si pacientul trebuie monitorizat pana la disparitia tuturor simptomelor observate. Aceste simptome pot fi tratate cu un analgezic/antipiretic cum ar fi meperidina sau paracetamolul, sau cu un antihistaminic cum este difenhidramina. La majoritatea pacientilor, simptomele dispar si perfuziile de Herceptin se pot administra in continuare. Reactiile adverse grave au raspuns cu succes la terapia de sustinere cu oxigen, beta-agonisti si corticosteroizi. In cazuri rare, aceste reactii sunt asociate cu o evolutie clinica letala. Pacientii care prezinta dispnee de repaus, determinata de complicatiile malignitatii avansate sau a comorbiditatilor, pot prezenta un risc mai mare de reactii la administrarea perfuziei asociate cu evolutie clinica letala. Prin urmare, acesti pacienti nu trebuie tratati cu Herceptin.
De asemenea, a fost raportata o ameliorare initiala urmata de deteriorare clinica si reactii intarziate cu deteriorare clinica rapida. Au aparut decese in cateva ore sau in timp de pana la o saptamana de la administrarea perfuziei. Pacientii au experimentat in cazuri foarte rare un debut al simptomelor asociate perfuziei si al simptomelor pulmonare la mai mult de sase ore de la inceperea perfuziei cu Herceptin. Pacientii trebuie avertizati asupra posibilitatii unui asemenea debut tardiv si trebuie sa fie instruiti sa se adreseze medicului daca apar aceste simptome.
Evenimente pulmonare In perioada ulterioara punerii pe piata au fost raportate evenimente pulmonare severe dupa utilizarea de Herceptin. Aceste evenimente au fost ocazional letale. in plus, au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala, inclusiv infiltrate pulmonare, sindrom de detresa respiratorie acuta, pneumonie, pneumonita, revarsat pleural, tulburari respiratorii, edem pulmonar acut si insuficienta respiratorie. Factorii de risc asociati cu aparitia bolii pulmonare interstitiale includ tratament anterior sau concomitent cu alte medicamente antineoplazice cunoscute ca fiind asociate cu aceasta, precum taxani, gemcitabina, vinorelbina si radioterapie.
Aceste evenimente pot sa apara ca parte a reactiilor adverse legate de perfuzie sau a reactiilor cu debut tardiv. Pacientii care prezinta dispnee de repaus determinata de complicatiile malignitatii avansate sau a comorbiditatilor, pot prezenta un risc mai mare de evenimente pulmonare. Prin urmare, acesti pacienti nu trebuie tratati cu Herceptin. Se recomanda precautie pentru cazurile de pneumonita, in special la pacientii tratati concomitent cu taxani.
Interactiuni medicamentoase
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile medicamentoase. Nu au fost observate interactiuni semnificative clinic intre Herceptin si medicamentele administrate concomitent in studiile clinice.
Efectul trastuzumab asupra farmacocineticii altor medicamente antineoplazice Datele farmacocinetice din studiile clinice BO15935 si M77004 efectuate la femei cu CMM HER2 pozitiv au sugerat faptul ca expunerea la paclitaxel si la doxorubicina (si la metabolitii lor principali, 6-alfa hidroxil-paclitaxel, POH si doxorubicinol, DOL) nu s-a modificat in prezenta trastuzumab (doza de incarcare de 8 mg/kg sau 4 mg/kg i.v., urmata de 6 mg/kg i.v. la interval de trei saptamani sau, respectiv, de 2 mg/kg i.v. la interval de 1 saptamana).
Cu toate acestea, trastuzumab poate determina cresterea expunerii globale la unul dintre metabolitii doxorubicinei (7-deoxi-13-dihidro-doxorubicinona, D7D). Bioactivitatea D7D si impactul clinic al cresterii concentratiei acestui metabolit nu au fost clare.
Datele din studiul JP16003, un studiu clinic cu un singur brat, in care s-a administrat Herceptin (4 mg/kg i.v. doza de incarcare si 2 mg/kg i.v. la interval de 1 saptamana) si docetaxel (60 mg/m2 i.v.) la femei japoneze cu CMM HER2 pozitiv, au sugerat ca administrarea concomitenta de Herceptin nu a avut efect asupra farmacocineticii unei singure doze de docetaxel. Studiul clinic JP19959 a fost un substudiu al BO18255 (ToGA), desfasurat la pacienti japonezi, barbati si femei, cu cancer gastric avansat, pentru a studia farmacocinetica cisplatinei si a capecitabinei atunci cand sunt administrate in asociere sau nu cu Herceptin. Rezultatele acestui substudiu au sugerat ca expunerea la metabolitii bioactivi ai capecitabinei (de exemplu, 5-FU) nu a fost afectata de administrarea concomitenta de cisplatina sau de administrarea concomitenta de cisplatina plus Herceptin. Cu toate acestea, capecitabina a prezentat concentratii mai mari si un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung atunci cand a fost administrata in asociere cu Herceptin. De asemenea, datele sugereaza faptul ca farmacocinetica cisplatinei nu a fost afectata de administrarea concomitenta de capecitabina sau de administrarea concomitenta de capecitabina plus Herceptin.
Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 desfasurat la pacienti cu cancer HER2 pozitiv, inoperabil, avansat local sau metastazat au sugerat faptul ca, trastuzumab nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii carboplatinei.
Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii trastuzumab Prin compararea concentratiilor plasmatice de trastuzumab obtinute prin simulare dupa administrarea Herceptin in monoterapie (4 mg/kg i.v. doza de incarcare /2 mg/kg i.v. la interval de 1 saptamana) si a concentratiilor plasmatice observate la femeile japoneze cu CMM HER2 pozitiv (studiul clinic JP16003), nu a fost identificat niciun efect farmacocinetic al administrarii concomitente de docetaxel asupra farmacocineticii trastuzumab.
Compararea rezultatelor farmacocinetice din doua studii clinice de faza II (BO15935 si M77004) si un studiu clinic de faza III (H0648g) in care pacientii au fost tratati concomitent cu Herceptin si paclitaxel, si doua studii clinice de faza II in care Herceptin a fost administrat ca monoterapie (W016229 si MO16982), desfasurate la femei cu CMM HER2 pozitiv, indica faptul ca valorile individuale si medii ale concentratiilor plasmatice minime ale trastuzumab au variat in cadrul studiilor clinice si intre acestea, dar nu a existat un efect clar al administrarii concomitente de paclitaxel asupra farmacocineticii trastuzumab. Compararea datelor farmacocinetice din studiul M77004, in care pacientele cu CMM HER2 pozitiv au fost tratate concomitent cu Herceptin, paclitaxel si doxorubicina, cu datele farmacocinetice din studiile in care Herceptin a fost administrat ca monoterapie (studiul H0649g) sau in asociere cu o antraciclina plus ciclofosfamida sau paclitaxel (studiul H0648g), nu au sugerat niciun efect al doxorubicinei si a paclitaxelului asupra farmacocineticii trastuzumab. Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 au sugerat faptul ca, farmacocinetica trastuzumab nu a fost influentata de carboplatina. Administrarea concomitenta de anastrazol nu a parut sa influenteze farmacocinetica trastuzumab.
Sarcina si alaptarea
Femeile aflate in perioada fertila Femeile aflate in perioada fertila trebuie sfatuite sa utilizeze o metoda contraceptiva eficace in timpul tratamentului cu Herceptin si timp de 7 luni dupa ce au incetat tratamentul.
Sarcina Studii privind reproducerea, efectuate la maimute Cynomolgus, utilizandu-se doze de Herceptin forma intravenoasa de pana la 25 ori mai mari decat doza de intretinere saptamanala la om, de 2 mg/kg, nu au evidentiat afectarea fertilitatii sau efecte daunatoare asupra fatului. S-a observat ca trastuzumab traverseaza bariera placentara in cursul dezvoltarii fetale timpurii (zilele 20-50 de gestatie) si tardive (zilele 120-150 de gestatie). Nu se cunoaste daca Herceptin poate afecta capacitatea de reproducere. Pentru ca studiile la animale privind reproducerea, nu sunt intotdeauna predictibile pentru reactivitatea umana, trebuie evitata administrarea de Herceptin in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor cand beneficiul potential pentru mama depaseste riscul potential pentru fat.
In perioada ulterioara punerii pe piata, la gravidele carora li s-a administrat Herceptin au fost raportate cazuri de crestere si/sau afectare a functiei renale la fat in asociere cu oligohidramnios, unele dintre acestea fiind asociate cu hipoplazia pulmonara letala a fatului. Femeile care raman gravide trebuie avertizate asupra posibilitatii de lezare a fatului. Daca o gravida este tratata cu Herceptin sau daca o pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu Herceptin sau in decurs de 7 luni dupa administrarea ultimei doze de Herceptin, este oportuna monitorizarea atenta de catre o echipa multidisciplinara.
Alaptarea Un studiu desfasurat la maimute Cynomolgus in perioada de lactatie utilizandu-se doze de Herceptin forma intravenoasa de 25 ori mai mari decat doza de intretinere saptamanala la om, de 2 mg/kg, a demonstrat ca trastuzumab este excretat in lapte. Prezenta trastuzumab in plasma puilor de maimuta nou-nascuti nu a fost asociata cu nicio reactie adversa asupra cresterii sau asupra dezvoltarii de la nastere pana la varsta de o luna. Nu se cunoaste daca trastuzumab se excreta in laptele uman. Avand in vedere ca IgG1 este secretata in laptele uman si potentialul de a dauna nou-nascutului este necunoscut, femeile nu trebuie sa alapteze in timpul terapiei cu Herceptin si timp de 7 luni dupa ultima doza.
Fertilitatea Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.
Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor
Herceptin nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii care prezinta simptome legate de administrarea perfuziei trebuie sfatuiti sa nu conduca si sa nu foloseasca utilaje pana la remisia simptomelor.
Reactii adverse posibile
Sumarul profilului de siguranta Printre cele mai grave si/sau frecvente reactii adverse raportate ca urmare a administrarii de Herceptin (forma farmaceutica intravenoasa si subcutanata) se numara disfunctia cardiaca, reactiile la administrarea perfuziei, hematotoxicitatea (in special neutropenia), infectiile si reactiile adverse pulmonare.
Lista tabelara a reactiilor adverse La acest punct, au fost utilizate urmatoarele categorii de frecvente: foarte frecvente (⥠1/10), frecvente (⥠1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (⥠1/1000 si < 1/100), rare (⥠1/10000 si < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactiile adverse prezentate in Tabelul 1 sunt cele care au fost raportate in asociere cu administrarea de Herceptin forma intravenoasa in monoterapie sau in combinatie cu chimioterapie in studiile clinice pivot si in perioada ulterioara punerii pe piata.
Toti termenii inclusi au la baza cel mai mare procent observat in studiile clinice pivot. Tabelul 1 Reactii adverse raportate in cazul tratamentului cu Herceptin forma intravenoasa administrat in monoterapie sau in asociere cu chimioterapie, in studiile clinice pivot (N = 8386) si in perioada ulterioara punerii pe piata
Infectii si infestari Foarte frecvente: Infectie, rinofaringita Frecvente: Sepsis neutropenic, cistita, herpes zoster, gripa, sinuzita, infectie cutanata, rinita, infectie la nivelul tractului respirator superior, infectie la nivelul tractului urinar, rizipel, celulita, faringita, sepsis.
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi) Cu frecventa necunoscuta: Progresie a tumorii maligne, progresie a tumorii.
Tulburari hematologice si limfatice Foarte frecvente: Neutropenie febrila, anemie, neutropenie, scadere a numarului de leucocite/leucopenie, trombocitopenie Cu frecventa necunoscuta: Hipoprotrombinemie, trombocitopenie imuna. Tulburari ale sistemului imunitar Frecvente: Hipersensibilitate Cu frecventa necunoscuta: Reactie anafilactica(+), soc anafilactic(+).
Tulburari metabolice si de nutritie Foarte frecvente: Scadere ponderala, anorexie Cu frecventa necunoscuta: Hiperkaliemie.
Tulburari psihice Foarte frecvente: Insomnie Frecvente: Anxietate, depresie, tulburari de gandire.
Tulburari ale sistemului nervos Foarte frecvente: Tremor(1), ameteli, cefalee, parestezie, disgeuzie Frecvente: Neuropatie periferica, hipertonie, somnolenta, ataxie Rare: Pareza Cu frecventa necunoscuta: Edem cerebral.
Tulburari oculare Foarte frecvente: Conjunctivita, crestere a secretiei lacrimale Frecvente: Xeroftalmie Cu frecventa necunoscuta: Edem papilar, hemoragie retiniana.
Tulburari acustice si vestibulare Mai putin frecvente: Surditate.
Tulburari cardiace Foarte frecvente: Hipotensiune arteriala(1), hipertensiune arteriala(1), batai neregulate ale inimii(1), palpitatii(1), flutter cardiac(1), scadere a fractiei de ejectie* Frecvente: Insuficienta cardiaca (congestiva)(+), tahiaritmie supraventriculara(+1), cardiomiopatie Mai putin frecvente: Exudat pericardic Cu frecventa necunoscuta: Soc cardiogen, pericardita, bradicardie, zgomot de galop prezent.
Tulburari vasculare Foarte frecvente: Bufeuri Frecvente: Hipotensiune arteriala(+1), vasodilatatie.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Foarte frecvente: Wheezing(+1), dispnee(+), tuse, epistaxis, rinoree Frecvente: Pneumonie(+) , astm bronsic, tulburari pulmonare, revarsat pleural(+) Rare: Pneumonita Cu frecventa necunoscuta: Fibroza pulmonara(+), detresa respiratorie(+), insuficienta respiratorie(+), infiltrate pulmonare(+), edem pulmonar acut, sindrom de detresa respiratorie acuta(+), bronhospasm(+), hipoxie(+), scadere a saturatiei in oxigen(+), edem laringian, ortopnee, edem pulmonar, boala pulmonara interstitiala.
Tulburari gastro-intestinale Foarte frecvente: Diaree, varsaturi, greata, edem al buzelor, durere abdominala, dispepsie, constipatie, stomatita Frecvente: Pancreatita, hemoroizi, xerostomie.
Tulburari hepatobiliare Frecvente: Afectare hepatocelulara, hepatita, sensibilitate hepatica Rare: Icter Cu frecventa necunoscuta: Insuficienta hepatica.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Foarte frecvente: Eritem, eruptie cutanata tranzitorie, edem facial(1), alopecie, modificari ale unghiilor, Ssindrom de eritrodisestezie palmoplantara Frecvente: Acnee, xerodermie, echimoze, hiperhidroza, eruptie cutanata maculopapulara, prurit , onicoclazie, dermatita Mai putin frecvente: Urticarie Cu frecventa necunoscuta: Angioedem.
Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv Foarte frecvente: Artralgie, Contractura musculara(1), mialgie Frecvente: Artrita, dorsalgie, durere osoasa. spasme musculare, durere cervicala, durere la nivelul extremitatilor.
Tulburari renale si ale cailor urinare Frecvente: Tulburari renale Cu frecventa necunoscuta: Glomerulonefrita membranoasa, glomerulonefropatie, insuficienta renala.
Conditii in legatura cu sarcina, perioada puerperala si perinatala Cu frecventa necunoscuta: Oligohidramnios, hipoplazie renala, hipoplazie pulmonara.
Tulburari ale aparatului genital si sanului Frecvente: Inflamatie a sanilor/mastita.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Astenie, durere toracica, frisoane, fatigabilitate Simptome asemanatoare gripei Foarte frecvente, reactii asociate perfuziei, durere, pirexie, inflamatie a mucoaselor , edem periferic Frecvente: Stare generala de rau, edem.
Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate Frecvente: Contuzii.
+ Denota reactiile adverse care au fost raportate in asociere cu o evolutie letala. (1) Denota reactiile adverse care au fost raportate in mare masura in asociere cu reactiile asociate administrarii perfuziei. Nu sunt disponibile procente specifice. * Observate in terapia asociata dupa antracicline si in asociere cu taxani.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Disfunctie cardiaca Insuficienta cardiaca congestiva (clasa II-IV NYHA) este o reactie adversa frecventa care a fost observata la administrarea de Herceptin. Aceasta a fost asociata cu deces. La pacientii carora li s-a administrat Herceptin au fost observate semne si simptome ale disfunctiei cardiace precum dispnee, ortopnee, tuse crescanda, edem pulmonar, galop Z3 sau fractie de ejectie ventriculara scazuta.
In 3 studii clinice pivot in care s-a administrat tratamentul adjuvant cu Herceptin in asociere cu chimioterapie, incidenta disfunctiei cardiace de grad 3/4 (in special insuficienta cardiaca congestiva simptomatica) a fost similara cu cea observata la pacientii carora li s-a administrat chimioterapie ca monoterapie (nu li s-a administrat Herceptin) si la pacientii carora li s-a administrat Herceptin secvential dupa un taxan (0,3%-0,4%). Cea mai mare incidenta a fost la pacientii la care Herceptin a fost administrat concomitent cu un taxan (2,0%). in tratamentul neoadjuvant, experienta privind administrarea concomitenta de Herceptin cu scheme terapeutice ce contin doze reduse de antracicline este limitata.
Atunci cand Herceptin a fost administrat dupa finalizarea chimioterapiei adjuvante, insuficienta cardiaca clasa III-IV NYHA a fost observata la 0,6% dintre pacienti in bratul cu durata tratamentului de un an, dupa o perioada mediana de urmarire de 12 luni. In studiul BO16348, dupa o perioada mediana de urmarire de 8 ani, incidenta ICC severe (clasa III si IV NYHA) in bratul de tratament cu Herceptin administrat pe o perioada de 1 an a fost de 0,8%, iar incidenta disfunctiei ventriculului stang simptomatice si asimptomatice usoare a fost de 4,6%.
Reversibilitatea ICC severe (confirmata de cel putin doua valori consecutive ale FEVS ⥠50% dupa eveniment) a fost evidenta la 71,4% dintre pacientii tratati cu Herceptin. Reversibilitatea disfunctiei ventriculului stang simptomatice si asimptomatice usoare a fost observata la 79,5% dintre pacienti. Aproximativ 17% dintre evenimentele legate de functia cardiaca au aparut dupa terminarea tratamentului cu Herceptin.
In studiile clinice pivot in care Herceptin forma intravenoasa a fost administrat pacientilor cu CMM, incidenta disfunctiei cardiace a variat intre 9% si 12% atunci cand a fost administrat in asociere cu paclitaxel, comparativ cu 1%-4% atunci cand paclitaxel a fost administrat in monoterapie. In cazul monoterapiei, incidenta a variat intre 6%-9%. Cea mai mare incidenta a disfunctiei cardiace a fost observata la pacientii carora li s-a administrat Herceptin concomitent cu antracicline/ciclofosfamida (27%) si a fost semnificativ mai mare decat in cazul monoterapiei cu antracicline/ciclofosfamida (7%-10%). Ulterior, intr-un studiu clinic prospectiv care a monitorizat functia cardiaca, incidenta ICC simptomatica a fost de 2,2% la pacientii carora li s-a administrat Herceptin si docetaxel, comparativ cu 0% la pacientii carora li s-a administrat docetaxel in monoterapie. Majoritatea pacientilor (79%) care au dezvoltat disfunctie cardiaca in timpul acestor studii clinice, au prezentat o imbunatatire a starii lor dupa ce li s-a administrat tratament standard pentru ICC.
Reactii la administrarea perfuziei, reactii anafilactoide si hipersensibilitate In tratamentul metastatic se estimeaza ca aproximativ 40% dintre pacientii tratati cu Herceptin vor prezenta unele forme de reactii legate de perfuzie. Cu toate acestea, majoritatea reactiilor legate de perfuzie sunt de intensitate usoara pana la moderata (clasificarea NCI-CTC) si tind sa apara mai devreme in timpul tratamentului, adica in timpul primei, celei de-a doua sau a treia perfuzii si mai putin frecvent la perfuziile urmatoare. Reactiile includ frisoane, febra, dispnee, hipotensiune arteriala, wheezing, bronhospasm, tahicardie, scadere a saturatiei in oxigen, detresa respiratorie, eruptie cutanata tranzitorie, greata, varsaturi si cefalee. Frecventa reactiilor la administrarea perfuziei de toate gradele a variat intre studii in functie de indicatie, de metodologia de colectare a datelor si de administrarea trastuzumab fie concomitent cu chimioterapie, fie ca monoterapie.
In timpul administrarii primei sau celei de-a doua perfuzii cu Herceptin au aparut reactii anafilactice severe care au necesitat o interventie suplimentara imediata si au fost asociate cu deces. Reactiile anafilactice au fost observate in cazuri izolate.
Hematotoxicitate Neutropenia febrila, leucopenia, anemia, trombocitopenia si neutropenia au aparut foarte frecvent. Frecventa cu care a aparut hipoprotrombinemia nu este cunoscuta. Riscul de aparitie a neutropeniei poate fi usor crescut atunci cand trastuzumab este administrat cu docetaxel dupa tratamentul cu antracicline.
Evenimente pulmonare Reactiile adverse pulmonare severe au aparut in asociere cu utilizarea de Herceptin si au fost asociate cu deces. Acestea includ, dar nu sunt limitate la, infiltrate pulmonare, sindrom de detresa respiratorie acuta, pneumonie, pneumonita, revarsat pleural, detresa respiratorie, edem pumonar acut si insuficienta respiratorie.
Detalii privind masurile de reducere ale riscului, care sunt in concordanta cu Planul de management al riscului sunt prezentate la punctul âAtentionari si precautii speciale pentru utilizareâ.
Imunogenitate in cadrul tratamentului neoadjuvant-adjuvant al CMI, 8,1 % (24/296) dintre pacientii tratati cu forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin au dezvoltat anticorpi impotriva trastuzumab (indiferent de statusul anticorpilor la momentul initial). Anticorpii neutralizanti anti-trastuzumab au fost depistati in probe prelevate dupa momentul initial, la 2 din 24 pacienti carora li s-a administrat tratament cu Herceptin pentru administrare intravenoasa.
Relevanta clinica a acestor anticorpi nu este cunoscuta. in orice caz, farmacocinetica, eficacitatea (determinata prin Raspunsul Complet patologic [RCp]) si siguranta, determinate conform incidentei reactiilor adverse legate de administrare (RAA) corespunzatoare Herceptin forma intravenoasa si a Herceptin forma subcutanata, nu au parut sa fie afectate de existenta acestor anticorpi. Nu sunt disponibile date privind imunogenitatea Herceptin in cancerul gastric.
Trecerea de la tratamentul cu forma farmaceutica intravenoasa la forma farmaceutica subcutanata a Herceptin si invers Studiul MO22982 a analizat trecerea de la forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin la cea subcutanata a Herceptin, avand ca obiectiv principal evaluarea preferintei pacientului fie pentru calea intravenoasa, fie pentru cea subcutanata, in cazul administrarii trastuzumab. in acest studiu clinic au fost evaluate 2 cohorte (una la care s-a administrat forma farmaceutica subcutanata in flacon si una la care s-a administrat forma farmaceutica subcutanata in sistem de administrare), utilizand un design incrucisat, cu 2 brate, cu 488 de pacienti randomizati in una dintre cele doua secvente diferite de tratament cu Herceptin administrat o data la trei saptamani (i.v. [Ciclurile 1-4]â s.c. [Ciclurile 5-8] sau s.c. [Ciclurile 1-4]â i.v. [Ciclurile 5-8]). Pacientii au fost fie netratati anterior cu Herceptin i.v. (20,3%), fie tratati anterior cu Herceptin i.v. (79,7%).
In cazul secventei i.v.âs.c. (cohorte combinate, carora li s-a administrat forma farmaceutica s.c. in flacon si in sistem de administrare), incidentele evenimentelor adverse (de toate gradele) au fost de 53,8% in perioada dinaintea trecerii de la o forma farmaceutica la alta (Ciclurile 1-4) si de 56,4% ulterior trecerii (Ciclurile 5-8). in cazul secventei s.c.âi.v. (cohorte combinate, carora li s-a administrat forma farmaceutica s.c. in flacon si in sistem de 17 administrare), incidentele evenimentelor adverse (de toate gradele) au fost de 65,4% in perioada dinaintea trecerii de la o forma farmaceutica la alta si de 48,7% ulterior trecerii.
In perioada anterioara trecerii de la o forma la alta (Ciclurile 1-4), incidentele reactiilor adverse, ale reactiilor adverse de gradul 3 si ale intreruperilor de tratament din cauza reactiilor adverse, au fost scazute (< 5%), acest lucru fiind similar cu incidentele din perioada ulterioara trecerii (Ciclurile 5-8). Nu s-au raportat reactii adverse de grad 4 sau 5. Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
In studiile clinice la om nu exista experienta privind utilizarea unei doze mai mari decat cea recomandata; o doza de mentinere de 10 mg/kg administrata o data la fiecare 3 saptamani, urmata de o doza de incarcare de 8 mg/kg a fost studiata intr-un studiu clinic la pacienti cu cancer gastric metastazat. in studiile clinice la om nu s-a administrat Herceptin in monoterapie la o doza unica mai mare de 10 mg/kg. Dozele pana la aceasta valoare au fost bine tolerate.
Informatii suplimentare
Compozitie
Un flacon contine trastuzumab 150 mg, un anticorp monoclonal umanizat IgG1 produs in suspensie de cultura de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) si purificat prin cromatografie de afinitate si de schimb ionic, incluzand proceduri de inactivare virala specifica si de eliminare. Solutia reconstituita de Herceptin contine trastuzumab 21 mg/ml.
Lista excipientilor Hialuronidaza umana recombinanta (rHuPH20) L-histidina Clorhidrat de L-histidina monohidrat alfa, alfa- trehaloza dihidrat L-metionina Polisorbat 20 Apa pentru preparate injectabile
Ambalaj
Pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila. Pulbere liofilizata de culoare alba pana la galben pal.
Detinatorul autorizatiei de punere pe piata
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie
