Prospect Crixivan 333, capsule
Compozitia O capsula contine 333 mg indinavir sub forma de sulfat de indinavir 416,3 mg.Forma de prezentare Capsule. Capsulele sunt albe semi translucide si inscriptionate cu rosu cu CRIXIVAN 333 mg.Indicatii terapeutice CRIXIVAN este indicat in asociere cu analogi nucleozidici antiretrovirali pentru tratamentul adultilor, adolescentilor si copiilor de 4 ani si peste, infectati cu HIV-1. La adolescenti si copii, trebuie avut in vedere, in mod special, beneficiul tratamentului cu indinavir fata de riscul crescut al nefrolitiazei.Doze si mod de administrare CRIXIVAN trebuie administrat de medici cu experienta in tratamentul infectiei hiv. Avand in vedere datele curente de farmacodinamie, indinavir trebuie utilizat in asociere cu alte antiretrovirale. In cazul in care CRIXIVAN se administreaza in monoterapie, se selecteaza rapid virusuri rezistente. Adulti Doza recomandata de CRIXIVAN este de 800 mg, administrata oral, la fiecare 8 ore. Copii si adolescenti (varsta intre 4 si 17 ani) La pacientii cu varsta cuprinsa intre 4 si 17 ani, doza de CRIXIVAN recomandata este de 500 mg/m2 (doza ajustata in functie de suprafata corporala calculata in functie de inaltime si greutate), administrata oral la fiecare 8 ore (vezi tabelul de mai jos). Aceasta doza nu trebuie sa depaseasca echivalentul dozei de la adult, de 800 mg la fiecare 8 ore. Capsulele CRIXIVAN trebuie administrate doar la copiii capabili sa le inghita. La copii mai mici de 4 ani, nu a fost studiata administrarea CRIXIVAN (vezi 5.1 Proprietati farmacodinamice, Copii si 5.2 Proprietati farmacocinetice). Doza la copii (500 mg/m2), care se administreaza la fiecare 8 ore Suprafata corporala (m2) CRIXIVAN doza la fiecare 8 ore (mg) 0,50 300 0,75 400 1,00 500 1,25 600 1,50 800Recomandari generale pentru administrare Capsulele trebuie inghitite intregi. Deoarece CRIXIVAN trebuie administrat la intervale de 8 ore, trebuie stabilita o schema terapeutica convenabila pentru pacient. Pentru o absorbtie optima, CRIXIVAN trebuie administrat fara alimente, dar cu apa, cu 1 ora inainte de masa sau cu 2 ore dupa masa. Ca alternativa, CRIXIVAN poate fi administrat concomitent cu o masa usoara, saraca in grasimi. La adulti, pentru a asigura o hidratare adecvata, se recomanda ca in decursul a 24 ore sa bea cel putin 1,5 litri de lichide. De asemenea, la copiii care cantaresc mai putin de 20 kg, se recomanda consumul a cel putin 75 ml lichide/kg si zi, iar la cei cu greutate intre 20 si 40 kg, 50 ml/kg si zi. La pacientii cu unul sau mai multe episoade de nefrolitiaza, monitorizarea medicala trebuie sa includa hidratare adecvata si, eventual, intreruperea temporara a tratamentului (de exemplu, 1 pana la 3 zile) in timpul unui episod acut de nefrolitiaza sau oprirea tratamentului.Consideratii speciale de dozare la adulti in cazul administrarii concomitente de CRIXIVAN cu rifabutina, datorita cresterii concentratiilor plasmatice ale rifabutinei si scaderii concentratiilor plasmatice ale indinavirului, se recomanda reducerea dozei de rifabutina la jumatate din cea standard (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru rifabutina) si o doza mai mare de CRIXIVAN, respectiv 1000 - 1200 mg la 8 ore. Pentru doze de 1000 mg, se utilizeaza capsule de 333 mg, iar pentru toate celelalte doze se utilizeaza capsule de 100 mg, 200 mg sau 400 mg. Aceasta schema terapeutica nu a fost confirmata in studiile clinice si poate determina o crestere semnificativa clinic a concentratiei plasmatice de rifabutina. in cazul administrarii concomitente de itraconazol se recomanda o doza mai mica de CRIXIVAN, respectiv 600 mg la fiecare 8 ore. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara-moderata datorata cirozei, se recomanda o doza mai mica de CRIXIVAN, respectiv 600 mg la fiecare 8 ore. Aceasta recomandare se bazeaza pe date limitate de farmacocinetica. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati; din acest motiv nu pot fi facute recomandari pentru dozare. Siguranta nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta renala; totusi, in mod normal, mai putin de 20% din indinavir se excreta in urina sub forma nemodificata sau sub forma de metaboliti. Contraindicatii Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii produsului medicamentos. Indinavir nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic si care sunt substraturi pentru CYP3A4. CRIXIVAN nu trebuie administrat concomitent cu terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam, pimozida sau derivati de ergot. inhibitia CYP3A4 de catre CRIXIVAN poate determina cresteri ale concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu reactii potentiale severe sau care pun in pericol viata. Indinavir nu trebuie administrat concomitent cu rifampicina deoarece aceasta asociatie determina reducerea cu 90% a concentratiei plasmatice de indinavir. Preparate din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum) nu trebuie folosite in timpul tratamentului cu CRIXIVAN deoarece asocierea cu acestea reduce substantial concentratiile plasmatice ale indinavirului. Aceasta poate duce la reducerea efectelor clinice ale CRIXIVAN.Atentionari si precautii speciale Nefrolitiaza si nefrita tubulo-interstitiala Nefrolitiaza a aparut la administrarea indinavirului atat la pacientii adulti cat si la copii. Frecventa nefrolitiazei este mai mare la copii decat la adulti. in unele cazuri, nefrolitiaza a fost asociata cu insuficienta renala, chiar insuficienta renala acuta; in majoritatea cazurilor, insuficienta renala inclusiv cea acuta au fost reversibile. Daca apar semne si simptome de nefrolitiaza, incluzand durere in flanc cu sau fara hematurie (inclusiv hematurie microscopica), poate fi luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului (de ex. pentru 1-3 zile) pe durata episodului acut de nefrolitiaza sau oprirea tratamentului. Pacientii pediatrici care prezinta durere in flanc trebuie evaluati considerand posibilitatea nefrolitiazei. Evaluarea poate consta in examen de urina, determinarea BUN (azot ureic in sange) si a creatininei serice, ecografie vezicala si renala. Nu sunt cunoscute efectele de lunga durata ale nefrolitiazei la pacientii pediatrici. Se recomanda hidratarea adecvata a tuturor pacientilor aflati in tratament cu indinavir (vezi 4.2 Doze si mod de administrare si 4.8 Reactii adverse, Experienta dupa punerea pe piata a medicamentului). La pacientii cu leucociturie severa, asimptomatica (>100 celule/camp de putere mare), au fost observate cazuri de nefrita interstitiala cu calcificari medulare si atrofie corticala. La pacientii cu risc crescut cum sunt copiii, trebuie avut in vedere screening-ul urinar. Daca se depisteaza leucociturie severa, persistenta, sunt necesare investigatii suplimentare.interactiuni cu alte medicamente Indinavir trebuie folosit cu precautie in asociere cu alte medicamente care sunt inductori puternici de CYP3A4. Administrarea concomitenta determina scaderea concentratiilor plasmatice de indinavir si consecutiv cresterea riscului de tratament suboptimal si favorizarea dezvoltarii rezistentei (vezi 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni). In cazul in care indinavirul este adiministrat concomitent cu ritonavir pot sa creasca interactiunile medicamentoase potentiale. Pentru informatii referitoare la interactiunile medicamentoase potentiale, trebuie citit pct. Interactiuni Medicamentoase din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir. Administrarea de indinavir concomitent cu lovastatina sau simvastatina nu este recomandata datorita riscului crescut de miopatie, inclusiv de rabdomioliza.. Se impune prudenta si atunci cand indinavir este asociat cu atorvastatina (vezi 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni). Administrarea concomitenta de CRIXIVAN si sildenafil este de asteptat sa produca cresteri semnificative ale concentratiilor plasmatice ale sildenafilului si poate determina cresterea evenimentelor adverse asociate acestuia, inclusiv hipotensiune arteriala, modificari ale vederii si priapism. Anemie hemolitica acuta A fost raportata anemie hemolitica acuta, in unele cazuri aceasta a fost severa si a avut o evolutie rapida. Dupa diagnosticare, trebuie instituite masuri corespunzatoare pentru tratamentul anemiei hemolitice care pot include oprirea indinavirului. Hiperglicemie La pacientii care primesc inhibitori de proteaza (IP) s-au raportat cazuri de diabet zaharat nou aparut, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului preexistent. La unii dintre acestia, hiperglicemia a fost severa iar in unele cazuri a fost asociata cu cetoacidoza. Multi pacienti prezentau si alte afectiuni, unele care necesitau tratament cu medicamente favorabile dezvoltarii diabetului zaharat sau hiperglicemiei. Redistribuirea tesutului adipos La pacientii cu infectie cu HIV, tratamentul asociat antiretroviral, a fost asociat cu redistribuirea tesutului adipos (lipodistrofie). In prezent, consecintele pe termen lung ale acestor fenomene nu sunt cunoscute. Cunoasterea acestui mecanism este incompleta. Exista doar ipoteza unei legaturi intre lipomatoza viscerala si IP si lipoatrofie si inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaza (INRT). Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este varsta inaintata si cu factori legati de medicamente cum sunt durata prelungita a tratamentului antiretroviral si cu tulburari metabolice asociate. Examinarea clinica trebuie sa includa evaluarea semnelor fizice de redistribuire a tesutului adipos. Trebuie avuta in vedere evaluarea a jeun a lipidelor serice si a glicemiei. Tulburarile lipidice trebuie abordate conform manifestarilor lor clinice. Afectiuni hepatice La pacientii cu afectiuni hepatice semnificative, nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea indinavirului. Pacientii cu hepatita cronica de tip B sau C tratati cu tratament antiretroviral combinat, prezinta risc crescut in ceea ce priveste evenimentele adverse hepatice grave si potential letale. in cazul in care se administreaza concomitent tratament antiviral pentru hepatita B sau C, se recomanda studierea datelor relevante ale acestor produse medicamentoase. Pacientii cu disfunctie hepatica preexistenta, inclusiv hepatita cronica activa prezinta mai frecvent tulburari ale functiei hepatice in timpul terapiei antiretrovirale combinate si trebuie monitorizati conform practicii clinice standardizate. La acesti pacienti, daca exista dovezi ale agravarii afectiunii hepatice, trebuie avuta in vedere intreruperea sau oprirea tratamentului. La pacientii cu afectiuni hepatice preexistente, tratati cu indinavir, s-a observat o incidenta crescuta a nefrolitiazei. Pacienti cu afectiuni concomitente La pacientii cu hemofilie tip A sau B tratati IP a fost raportata cresterea sangerarilor, inclusiv aparitia spontana de hematoame cutanate si hemartroza. Anumitor pacienti li s-a administrat suplimentar factor VIII. La mai mult de jumatate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reluat in cazul in care a fost intrerupt. A fost mentionata o relatie cauzala, desi mecanismul de actiune nu a fost elucidat. De aceea, pacientii hemofilici trebuie atentionati cu privire la posibilitatea riscului crescut de hemoragie. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata datorata cirozei este necesara reducerea dozei de indinavir datorita scaderii metabolizarii sale. Nu au fost studiati pacientii cu insuficienta hepatica severa. in absenta unor astfel de studii, este necesara prudenta deoarece pot sa apara concentratii crescute de indinavir. Siguranta nu a fost studiata la pacientii cu functie renala alterata; totusi, in mod normal mai putin de 20% din indinavir se excreta in urina sub forma nemodificata sau sub forma de metaboliti. Altele Fiecare capsula de 333 mg contine 124,5 mg de lactoza (anhidra). Aceasta cantitate este probabil insuficienta pentru a induce simptome specifice de intoleranta. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni Toate studiile privind interactiuni medicamentoase au fost facute la adulti. Nu se cunoaste relevanta rezultatelor acestor studii in ceea ce priveste pacientii pediatrici. Metabolizarea indinavirului este mediata de enzima CYP3A4 a citocromului P450. De aceea, medicamentele care, fie au aceeasi cale metabolica, fie modifica activitatea CYP3A4, pot influenta farmacocinetica indinavirului. Similar, indinavirul poate modifica farmacocinetica altor substante care urmeaza aceasta cale metabolica. Au fost efectuate studii de interactiuni medicamentoase specifice intre indinavir si urmatoarele medicamente: zidovudina, zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametoxazol, fluconazol, izoniazida, claritromicina, chinidina, cimetidina, teofilina, metadona si un contraceptiv oral (noretindron/etinil estradiol 1/35). Nu s-au observat interactiuni semnificative clinic cu aceste medicamente. in continuare sunt descrise interactiunile semnificative clinic cu alte produse medicamentoase. Nu a fost efectuat un studiu special privind interactiunea intre indinavir si warfarina. Tratamentul asociat poate duce la cresterea concentratiilor de warfarina. Blocante ale canalelor de calciu - Blocantele canalelor de calciu sunt metabolizate de CYP3A4 care este inhibat de indinavir. Administrarea acestora concomitent cu CRIXIVAN poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale blocantelor canalelor de calciu, fapt care ar putea duce la cresterea sau prelungirea efectelor terapeutice si adverse. Rifabutina - Administrarea concomitenta de indinavir 800 mg la fiecare 8 ore si rifabutina fie 300 mg o data pe zi, fie 150 mg o data pe zi, a fost evaluata in doua studii clinice separate. Rezultatele acestor studii au aratat o scadere a ASC (aria de sub curba concentratie/timp) a indinavirului (34% si, respectiv, 33% fata de monoterapia cu indinavir 800 mg la fiecare 8 ore) si o crestere a ASC a rifabutinei (173% respectiv 55% fata de monoterapia cu rifabutina 300 mg o data pe zi). Aceasta crestere a concentratiilor plasmatice ale rifabutinei este probabil legata de inhibarea de catre indinavir a metabolizarii rifabutinei mediata de CYP3A4. Atunci cand indinavirul se administreaza concomitent cu rifabutina este necesara o crestere a dozei de indinavir si o scadere a dozei de rifabutina (vezi 4.2 Doze si mod de administrare). Ketoconazol Administrarea concomitenta de indinavir si ketoconazol poate determina unele cresteri ale concentratiei de indinavir. Nu se preconizeaza o influentare substantiala a profilului de siguranta a indinavirului si de aceea, in general nu se recomanda reducerea dozei. Itraconazol - Administrarea de indinavir 600 mg la fiecare 8 ore si itraconazol 200 mg de doua ori pe zi, (un inhibitor de CYP3A4), a determinat o ASC a indinavirului similara cu cea observata pentru monoterapia cu indinavir 800 mg la fiecare 8 ore (vezi 4.2 Doze si mod de administrare). Nevirapina - Administrarea de nevirapina 200 mg de doua ori pe zi, (un inductor de CYP3A4), impreuna cu indinavir 800 mg la fiecare 8 ore, a determinat o scadere medie cu 28% a ASC a indinavirului. Indinavirul nu are efect asupra farmacocineticii nevirapinei. O crestere a dozei de indinavir la 1000 mg la fiecare 8 ore trebuie avuta in vedere in cazul in care se administreaza impreuna cu nevirapina. Nu sunt disponibile informatii relevante privind siguranta si eficacitatea acestei asocieri. Delavirdina - Administrarea de delavirdina 400 mg de trei ori pe zi, (un inhibitor de CYP3A4), impreuna cu o singura doza de 400 mg de indinavir a determinat valori ale ASC a indinavirului cu 14% mai mici decat cele observate dupa administrarea unei doze de 800 mg de indinavir, singur. Administrarea de delavirdina impreuna cu o doza de 600 mg de indinavir a determinat valori ale ASC ale indinavirului cu aproximativ 40% mai mari decat cele observate dupa administrarea unei doze de 800 mg de indinavir in monoterapie. Indinavirul nu are efect asupra farmacocineticii delavirdinei. O reducere a dozei de indinavir la 400 - 600 mg la fiecare 8 ore trebuie avuta in vedere in cazul in care se administreaza impreuna cu delavirdina. Nu sunt disponibile informatii relevante privind siguranta si eficacitatea acestei asocieri. Efavirenz - in cazul administrarii concomitente de indinavir (800 mg la fiecare 8 ore) si efavirenz (200 mg odata pe zi), ASC si Cdinainte de urmatoarea doza ale indinavir au fost scazute cu aproximativ 31% si respectiv 40%. Atunci cand s-a administrat indinavir in doza crescuta (100 mg la fiecare 8 ore) cu efavirenz (600 mg o data pe zi) la voluntari neinfectati ASC si Cdinainte de urmatoarea doza ale indinavir au fost scazute cu medii cuprinse intre 33-46% si respectiv 39-57%, comparativ cu situatia in care s-a administrat indinavir in doza standard (800 mg la fiecare 8 ore). Diferente similare intre ASC si Cdinainte de urmatoarea doza ale indinavir au fost observate la pacientii infectati hiv care au primit indinavir (100 mg la fiecare 8 ore) in asociere cu efavirenz (600 mg o data pe zi) comparativ cu cei care au primit doar indinavir (800 mg la fiecare 8 ore). in timp ce semnificatia clinica a scaderilor concentratiilor de indinavirului nu a fost stabilita, trebuie luata in considerare magnitudinea interactiunii farmacocinetice atunci cand se administreaza un regim terapeutic care contine atat indinavir cat si efavirenz. Nu este necesara nici o ajustare a dozei de efavirenz cand se administreaza impreuna cu indinavir. Inhibitori de hmg-CoA reductaza - inhibitorii de hmg-CoA reductaza, cum sunt simvastataina si lovastatina, puternic dependenti de metabolismul CYP3A4, ar fi de asteptat sa prezinte cresteri marcate ale concentratiilor plasmatice atunci cand sunt administrati concomitent cu indinavir. Din moment ce concentratiile crescute ale inhibitorilor de hmg-CoA reductaza pot determina miopatie inclusiv rabdomioliza, asocierea dintre aceste medicamente si indinavir nu este recomandata. Metabolizarea atorvastatinei este mai putin dependenta de CYP3A4. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la asocierea dintre indinavir si inhibitori de HMG-CoA reductaza care nu sunt metabolizati predominant pe calea CYP3A4. Metabolizarea pravastatinei si fluvastatinei este independenta de CYP3A4, astfel incat nu sunt de asteptat interactiuni cu IP. in cazul in care este recomandat tratamentul cu un inhibitor de hmg-CoA reductaza se recomanda administrarea pravastatinei sau a fluvastatinei. Sunatoare (Hypericum perforatum) Concentratiile plasmatice ale indinavirului au fost reduse substantial cand s-a administrat concomitent cu preparate din plante â sunatoare (Hypericum perforatum) - la aproximativ 20% din valoarea lor cand indinavir s-a administrat in monoterapie. Acest efect se datoreaza inductiei enzimelor metabolice si/sau a celor transportoare de catre sunatoare. Preparatele din plante care contin sunatoare nu trebuie administrate in asociere cu CRIXIVAN. Daca pacientul ia deja preparate din sunatoare acestea trebuie intrerupte, trebuie determinate nivelurile de incarcatura virala si daca este posibil nivelurile de indinavir. Nivelurile de indinavir pot creste daca se intrerupe administrarea de sunatoare, iar doza de CRIXIVAN poate necesita ajustare. Efectul inductor poate persista pana la 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu sunatoare (vezi 4.3 Contraindicatii). Pimozida - Pimozida nu se administreaza impreuna cu indinavir. Inhibarea CYP3A4 de catre indinavir poate duce la concentratii plasmatice crescute de pimozida cu efect potential de prelungire a intervalului QT si aritmii ventriculare asociate. Rifampicina - rifampicina nu trebuie folosita impreuna cu indinavir. Administrarea rifampicinei la pacientii tratati cu indinavir scade marcat concentratiile plasmatice de indinavir, la 1/10 din valoarea obtinuta pentru indinavir singur. Acest efect se datoreaza inductiei CYP3A4 de catre rifampicina. Ritonavir - Administrarea la voluntari sanatosi de indinavir (800 mg) asociat cu ritonavir (100, 200 sau 400 mg) de doua ori pe zi, cu alimente, timp de doua saptamani a dus la cresteri ale ASC24h a indinavirului cu 178%, 266% si respectiv 220%, comparativ cu valori anterioare ale ASC24h pentru CRIXIVAN singur 800 mg la fiecare 8 ore. in plus administrarea de doua ori pe zi in asociere a indinavir (400 mg) si ritonavir (400 mg) a dus la cresteri ale ASC24h pentru indinavir cu 68%. in acelasi studiu, administrarea in asociere de doua ori pe zi de indinavir (800 mg) si ritonavir (100, sau 200 mg) a dus la cresteri ale ASC24h a ritonavirului cu 72% si respectiv 96% comparativ cu aceleasi doze de ritonavir singur. in contrast cu acestea, administrarea de doua ori pe zi de indinavir (800 mg sau 400 mg) si ritonavir (400 mg), a avut un efect neglijabil asupra ASC24h a ritonavirului (descrestere cu 7% si respectiv 7%). in momentul de fata nu sunt disponibile date privind siguranta si eficacitatea acestei asocieri. in cazul administrarii asociate de ritonavir si indinavir (doze de 800 mg de 2 ori pe zi) este recomandata precautie deoarece riscul de nefrolitiaza poate fi crescut. Se recomanda cu insistenta hidratare adecvata. Daca se reduce doza de indinavir din cauza unor probleme de tolerabilitate trebuie monitorizate nivelurile plasmatice ale medicamentului. Nu sunt disponibile date suficiente pentru a argumenta o legatura definitiva intre nivelurile plasmatice ale indinavir si eficacitate si aparitia nefrolitiazei (vezi 4.4 Atentionari si precautii speciale si pct. interactiuni medicamentoase din RCP pentru ritonavir). Saquinavir - Administrarea asociata de indinavir si saquinavir (capsule dure de 600 mg, capsule moi de 800 mg, sau capsule moi de 1200 mg in doza unica) la subiecti sanatosi a dus la o crestere a ASC24h a saquinavirului cu 500%, 620% si respectiv 360%. Pentru aceasta asociatie nu exista date de eficacitate si siguranta relevante. Designul studiului nu permite evaluarea definitiva a efectului saquinavirului asupra indinavirului, dar sugereaza o crestere de cel putin doua ori a ASC24h a indinavirului in timpul administrarii asociate cu saquinavir. Didanozina - Nu a fost efectuat nici un studiu formal de interactiune intre indinavir si didanozina. Totusi pentru absorbtia optima a indinavirului este necesar un pH gastric normal (acid) deoarece aciditatea degradeaza rapid didanozina motiv pentru care aceasta este formulata farmaceutic impreuna cu substante tampon pentru a creste pH-ul. Indinavirul si didanozina trebuie administrate la interval de cel putin o ora intre ele, pe stomacul gol (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru didanozina). intr-un studiu clinic, activitatea antiretrovirala nu a fost afectata atunci cand didanozina a fost administrata la trei ore dupa indinavir. Sildenafil - Deoarece indinavir este un inhibitor al CYP3A4, este posibil ca administrarea asociata de CRIXIVAN si sildenafil sa duca la cresterea concentratiilor plasmatice ale sildenafilului prin inhibitie competitiva a metabolizarii acestuia. intr-un studiu publicat cuprinzand barbati infectati hiv, tratati cronic cu 800 mg indinavir, administrarea unei doze unice de 25 mg de sildenafil nu a avut efect semnificativ asupra ASC a indinavirului dar a dus la o crestere cu 340% a ASC pentru sildenafil comparativ cu date farmacocinetice de control anterioare ale sildenafil normalizate pentru doze de 25 mg. Daca indinavirul si sildenafilul sunt administrate concomitent trebuie luata in considerare o doza initiala de sildenafil de 25 mg (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru sildenafil). Altele Administrarea concomitenta a altor medicamente care sunt inductori de CYP3A4, cum sunt fenobarbital, fenitoina, dexametazona si carbamazepina, poate scadea concentratiile plasmatice ale indinavirului. Pentru informatii referitoare la dieta sau efectul alimentelor asupra absorbtiei indinavirului.Sarcina si alaptareaAdministrarea in timpul sarcinii Indinavirul nu a fost studiat la femei gravide. Pana cand vor fi disponibile date suplimentare, indinavirul se va folosi in cursul sarcinii numai daca beneficiul potential pentru mama justifica riscul potential pentru fat. Hiperbilirubinemia, raportata predominant sub forma de bilirubina indirecta crescuta, a aparut la 14% dintre pacientii aflati in tratament cu indinavir. Deoarece nu se stie daca indinavirul agraveaza hiperbilirubinemia fiziologica a nou-nascutilor, sunt necesare precautii atunci cand indinavirul se foloseste la femei gravide aflate la termen.La maimute Rhesus, administrarea indinavirului la nou-nascuti a determinat agravarea usoara a hiperbilirubinemiei fiziologice tranzitorii observata la aceasta specie dupa nastere. Administrarea indinavirului la femele gravide de maimute Rhesus in trimestrul trei de sarcina nu a provocat o crestere similara a bilirubinemiei la nou-nascuti; indinavirul a traversat placenta numai in mica masura.Administrarea in timpul alaptarii Pentru a evita transmiterea HIV, expertii recomanda ca femeile infectate cu HIV sa nu-si alapteze copiii sub nici un motiv. Nu se cunoaste daca indinavirul se excreta in laptele uman. Totusi, indinavirul a fost pus in evidenta in laptele femelelor de sobolan, excretia in lapte s-a manifestat prin scaderea greutatii puilor sugari. Pacientele trebuie sa fie instruite sa intrerupa alaptarea in timpul tratamentului. Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu exista date care sa sugereze ca indinavirul afecteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, pacientii trebuie informati ca in timpul tratamentului cu indinavir s-au raportat ameteala si vedere neclara.Reactii adverse Experienta clinica in studii clinice controlate efectuate pe plan mondial, indinavirul a fost administrat singur sau in asociere cu alte medicamente antiretrovirale (zidovudina, didanozina, stavudina si/sau lamivudina) la aproximativ 2000 de pacienti dintre care majoritatea au fost barbati adulti, de rasa alba (15% femei). Indinavirul nu a influentat tipul, frecventa sau severitatea reactiilor adverse majore cunoscute asociate cu folosirea zidovudinei, didanozinei sau lamivudinei. Reactiile adverse clinice raportate de catre investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de CRIXIVAN la ?5% dintre pacientii tratati cu CRIXIVAN singur sau in asociatie (n = 309) timp de 24 de saptamani, sunt enumerate in continuare. Multe dintre aceste reactii adverse au fost identificate ca fiind manifestari clinice preexistente sau care apar cu frecventa mare la aceasta populatie. Aceste reactii adverse au fost: greata (35,3%), cefalee (25,2%), diaree (24,6%), astenie/fatigabilitate (24,3%), eruptie cutanata (19,1%), modificarea gustului (19,1%), piele uscata (16,2%), dureri abdominale (14,6%), varsaturi (11,0%), ameteli (10,7%). Cu exceptia uscaciunii tegumentelor, a eruptiilor cutanate si a modificarii gustului, incidenta reactiilor adverse clinice a fost similara sau mai mare la pacientii martor tratati cu analogi nucleozidici antiretrovirali decat la pacientii tratati cu CRIXIVAN singur sau in asociatie. Acest profil general de siguranta a fost similar la cei 107 pacienti tratati cu CRIXIVAN singur sau in asociatie pe o perioada de pana la 48 de saptamani. Reactiile adverse inclusiv nefrolitiaza pot duce la intreruperea tratamentului. Foarte Frecvente (>10%) Tulburari ale sistemului nervos: cefalee; ameteli. Tulburari gastrointestinale: greata; varsaturi; diaree; dispepsie. Tulburari ale pielii si tesutului subcutanat: rash; uscaciunea pielii. Tulburari renale si urinare: nefrolitiaza la copiii de 3 ani si peste. Tulburari generale si stari datorate administrarii: astenie/fatigabilitate; pervertirea gustului; dureri abdominale. Frecvente (5-10%) Tulburari ale sistemului nervos: insomnie; hipoestezie; parestezie. Tulburari gastrointestinale: flatulenta; uscaciunea gurii; regurgitatii acide. Tulburari ale pielii si tesutului subcutanat: prurit. Tulburari ale sistemului musculoscheletal, tesutului conjunctiv si sistemului osos: mialgii. Tulburari renale si urinare: nefrolitiaza la adulti; disurie. Cu exceptia uscaciunii pielii si a pervertirii gustului, incidenta reactiilor adverse clinice a fost similara sau mai mare la pacientii din grupul de control tratati cu analogi nucleozidici antiretrovirali decat la cei tratati cu CRIXIVAN singur sau in combinatii. Profilul general de siguranta a fost similar pentru 107 pacienti tratati cu CRIXIVAN singur sau in combinatii pentru o perioada de pana la 48 de saptamani. Nefrolitiaza, inclusiv durerea in flanc cu sau fara hematurie (inclusiv hematurie microscopica), a fost raportata la aproximativ 10% (252/2577) din pacientii care in studiile clinice au primit CRIXIVAN in doza recomandata, fata de 2,2% pentru grupurile de control. in general, aceste evenimente nu au fost asociate cu insuficienta renala si s-au rezolvat prin hidratare si intreruperea temporara a tratamentului (de ex. 1-3 zile). In studii clinice cu pacienti pediatrici in varsta de 3 ani sau peste, profilul reactiilor adverse a fost similar cu cel al pacientilor adulti cu exceptia unei frecvente crescute a nefrolitiazei, de 29% (20/70) la pacientii pediatrici tratati cu CRIXIVAN la doza recomandata de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore. Rezultatele testelor de laborator Modificarile de laborator raportate de investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de CRIXIVAN la 10% din pacientii tratati cu CRIXIVAN singur sau in asociatie, au fost: Foarte frecvente (>10%) Tulburari ale sistemului sanguin si limfatic: cresterea MCV, scaderea neutrofilelor. Tulburari renale si urinare: hematurie, proteinurie, cristalurie; piurie la copiii de 3 ani si peste. Tulburari hepatobiliare: hiperbilirubinemie izolata asimptomatica (bilirubinemie totala ?2,5 mg/dl, 43 mcmol/l), raportata predominant ca bilirubina indirecta crescuta si rareori asociata cu cresteri ale ALAT, ASAT sau fosfatazei alcaline, a aparut la aproximativ 14% din pacientii tratati cu CRIXIVAN singur sau in asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Majoritatea pacientilor au continuat tratamentul cu CRIXIVAN fara reducerea dozei, iar valorile bilirubinei au scazut treptat catre valorile de baza. Hiperbilirubinemia a aparut mai frecvent la doze mai mari de 2,4 g/zi comparativ cu dozele mai mici de 2,4 g/zi. Cresterea ALAT si ASAT. In studiile clinice cu copii cu varste de 3 ani sau mai mult, s-a observat piurie asimptomatica de etiologie necunoscuta la 10,9% (6/55) dintre pacientii care au primit CRIXIVAN in doza recomandata de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore. Unele dintre aceste reactii au fost insotite de cresteri ale creatininei serice. Experienta dupa punerea pe piata a medicamentului Urmatoarele reactii adverse au fost raportate dupa administrarea medicamentului; ele provin din rapoarte spontane pentru care incidenta nu poate fi determinata. Tulburari ale sistemului sanghin si limfatic: cresterea sangerarilor spontane la pacienti cu hemofilie; anemie inclusiv anemia hemolitica acuta; trombocitopenie . Tulburari ale sistemului imun: reactii anafilactoide. Tulburari endocrine: diabet nou instalat sau hiperglicemie, sau exacerbarea diabetului preexistent. Tulburari ale sistemului nervos: parestezie bucala. Tulburari gastrointestinale: hepatita inclusiv raportari de insuficienta hepatica; pancreatita. Tulburari ale pielii si tesutului subcutanat: rash inclusiv eritem multiform si sindrom Stevens Johnson; vasculita de hipersensibilitate, alopecie, hiperpigmentare; urticarie; unghie incarnata si/sau paronichie. Tulburari musculoscheletale, ale tesutului conjunctiv si osoase: mialgie, miozita; rabdomioliza. Tulburari renale si urinare: nefrolitiaza, in anumite cazuri cu insuficienta renala sau insuficienta renala acuta; nefrita interstitiala, uneori asociata cu depuneri de cristale de indinavir. La unii pacienti nefrita interstitiala nu s-a remis dupa intreruperea tratamentului cu indinavir; leucociturie. Tulburari generale si stari datorate administrarii: La pacientii cu infectie cu HIV, tratamentul antiretroviral asociat, inclusiv regimurile care contin inhibitori de proteaza, este asociat cu redistribuirea tesutului adipos, inclusiv pierderea tesutului adipos subcutanat periferic si facial, cresterea tesutului adipos intra-abdominal si visceral, hipertrofie mamara si acumulare de grasime dorso-cervical (cocoasa de bizon). Tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu tulburari metabolice cum sunt hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenta la insulina, hiperglicemie si hiperlactacidemie. Modificari ale testelor de laborator: in perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului, au fost raportate modificari suplimentare de laborator derivate din rapoarte spontane pentru care incidenta precisa nu poate fi determinata. Tulburari metabolice si nutritionale: cresterea trigliceridelor serice, cresterea colesterolului seric. Tulburari hepatobiliare: alterari ale functiei hepatice. Tulburari musculoscheletale, ale tesutului conjunctiv si osoase: cresterea CPK.Supradozaj Au fost raportate cazuri de supradozaj cu CRIXIVAN la om. Cele mai frecvent raportate simptome au fost cele gastrointestinale (de ex. greata, voma, diaree) si renale (de ex. nefrolitiaza, durere in flanc, hematurie). Nu se cunoaste daca indinavirul este dializabil prin dializa peritoneala sau hemodializa. Proprietati farmacologice Proprietati farmacodinamice Grupa farmacoterapeutica: Inhibitori de proteaza. Mecanism de actiune Indinavirul inhiba proteaza recombinanta HIV-1 si HIV-2 cu o selectivitate de aproximativ 10 ori mai mare pentru proteaza HIV-1 in comparatie cu proteaza HIV-2. Indinavirul se fixeaza reversibil pe situsul activ al proteazei si inhiba competitiv enzima, impiedicand astfel clivajul precursorilor virali poliproteici care se produce in cursul maturarii particulei virale nou formate. Particulele imature rezultate nu sunt infectioase si sunt incapabile sa dezvolte noi cicluri infectioase. Indinavirul nu a inhibat in mod semnificativ proteazele eucariotice - renina umana, catepsina D umana, elastaza umana si factorul Xa uman.Microbiologie La concentratii de 50 pana la 100 nM, indinavirul a mediat inhibitia de 95% (IC95), in raport cu un martor infectat, netratat, propagarea virala in culturile celulare de limfocite T umane si la nivelul monocitelor/macrofagelor umane primare infectate cu variantele LAI, MN, RF ale HIV-1, respectiv, o varianta SF-162 cu tropism macrofagic. La concentratii de 25 - 100 nM, indinavirul a inhibat in proportie de 95% propagarea virala in culturile de mononucleare sanguine periferice umane activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare de HIV-1, incluzand tulpini rezistente la zidovudina si inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptaza (INNRT). O activitate antiretrovirala sinergica a fost observata atunci cand limfocitele T umane infectate cu varianta LAI a HIV-1 au fost incubate cu indinavir asociat cu zidovudina, didanozina sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptaza (INNRT).Rezistenta la medicament La unii pacienti s-a inregistrat pierderea activitatii de suprimare a ARN-ului viral, totusi, numarul celulelor CD4 a fost frecvent, in mod constant, la nivelul valorilor dinaintea inceperii tratamentului. Atunci cand a aparut, pierderea activitatii de suprimare a ARN-ului viral a fost asociata caracteristic cu inlocuirea virusului circulant sensibil de catre variante virale rezistente. Rezistenta a fost corelata cu acumularea de mutatii in genomul viral care au determinat substitutii ale aminoacizilor din proteaza virala. S-au identificat cel putin 11 pozitii ale aminoacizilor din proteaza asociate cu rezistenta la indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 si L90. Contributia lor la instalarea rezistentei este complexa. Nici una dintre aceste substitutii nu a fost necesara sau suficienta pentru rezistenta. De exemplu, nici o substitutie unica sau nici o pereche de substitutii nu a fost capabila sa determine o rezistenta masurabila (?4 ori) la indinavir, iar nivelul de rezistenta a fost dependent de modalitatile de combinatie a substitutiilor multiple. Totusi, in general, nivelele superioare de rezistenta au rezultat din co-expresia unui numar mai mare de substitutii la nivelul celor 11 pozitii identificate. La majoritatea pacientilor cu rebound al ARN viral instalat in timpul monoterapiei cu indinavir 800 mg la fiecare 8 ore, au fost observate substitutii la numai 3 din aceste situsuri la majoritatea pacientilor: V82 (la A sau F), M46 (la I sau L) si L10 (la I sau R). Alte substitutii au fost observate mai putin frecvent. Se pare ca substitutiile observate la nivelul aminoacizilor se acumuleaza secvential intr-o ordine aleatorie, probabil ca rezultat al replicarii virale continue. Trebuie notat ca scaderea activitatii de suprimare a ARN-ului viral a fost observata mai frecvent atunci cand tratamentul cu indinavir a fost initiat cu doze inferioare dozei orale recomandate de 2,4 g/zi. De aceea, pentru a creste activitatea de supresie a replicarii virale si deci pentru a impiedica aparitia unui virus rezistent, tratamentul cu indinavir trebuie facut de la inceput cu doza recomandata. Asocierea indinavirului cu analogi nucleozidici (inca nefolositi la pacient) poate reduce riscul de aparitie a rezistentei atat la indinavir cat si la analogii nucleozidici. intr-un studiu comparativ, tratamentul asociat cu analogi nucleozidici (terapie tripla cu zidovudina plus didanozina) a conferit protectie impotriva selectionarii de virusuri care prezinta cel putin o substitutie de aminoacid asociata cu rezistenta atat la indinavir (de la 13/24 la 2/20 in saptamana 24 de tratament) cat si la analogii nucleozidici (de la 10/16 la 0/20 in saptamana 24 de tratament).Rezistenta incrucisata Tulpinile izolate de la pacientii infectati cu HIV-1 cu sensibilitate redusa la indinavir au exprimat diferite modele si grade de rezistenta incrucisata la o serie diversa de IP HIV, incluzand ritonavir si saquinavir. Pentru indinavir si ritonavir a fost raportata o rezistenta incrucisata completa; totusi, rezistenta incrucisata la saquinavir a variat in functie de tulpina. Multe dintre substitutiile aminoacizilor proteazici, raportate ca fiind asociate cu rezistenta la ritonavir si saquinavir au fost asociate de asemenea cu rezistenta la indinavir.Efecte farmacodinamiceAdulti Pana in prezent s-a dovedit ca tratamentul cu indinavir singur sau in asociere cu alte medicamente antiretrovirale (ex. analogi nucleozidici) reduce incarcatura virala si creste numarul de limfocite CD4 la pacienti la care numarul acestora a fost sub 500 celule/mm3. Indinavirul, administrat singur sau in asociere cu analogi nucleozidici (zidovudina/stavudina si lamivudina) determina incetinirea evolutiei clinice a bolii comparativ cu administrarea doar de analogi nucleozidici si asigura un efect sustinut asupra incarcaturii virale si celulelor CD4. La pacientii care au primit anterior zidovudina, asociatia de indinavir, zidovudina si lamivudina comparativ cu asociatia zidovudina si lamivudina, a redus de la 13% la 7% probabilitatea de SIDA manifesta sau deces (ADID) la 48 de saptamani de tratament. in mod similar, la pacienti care nu au primit anterior tratament antiretroviral, indinavirul cu sau fara zidovudina comparat cu zidovudina singura, a redus probabilitatea de ADID la 48 de saptamani de la 15% pentru zidovudina singura la aproximativ 6% pentru indinavir singur sau asociat cu zidovudina. Efectele asupra incarcaturii virale au fost mult mai pronuntate la pacientii tratati cu indinavir in asociere cu analogi nucleozidici, insa proportia de pacienti cu ARN viral seric sub limita de detectie (500 copii/ml) la 24 de saptamani a variat de la 40% la mai mult de 80% in functie de studiu. Aceasta proportie tinde sa ramana stabila de-a lungul unor perioade de urmarire indelungate. Similar, efectele asupra numarului de celule CD4 tind sa fie mai pronuntate la pacientii tratati cu indinavir in asociere cu analogi nucleozidici comparativ cu indinavir singur. in cadrul studiilor clinice, acest efect se mentine si dupa perioade lungi de urmarire.Copii Doua studii clinice in desfasurare, la 41 copii (in varsta de 4-15 ani) au fost proiectate in vederea stabilirii sigurantei, activitatii antiretrovirale si farmacocineticii indinavirului in asociere cu stavudina si lamivudina. in unul din studii, la saptamana 24, proportia pacientilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 60%; cresterea medie a numarului de celule CD4 a fost de 242 celule/mm3 si proportia medie de crestere a acestora a fost de 4,2%. La saptamana 60, proportia pacientilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 59%. intr-un alt studiu, la saptamana 16, proportia pacientilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 59%; cresterea medie a CD4 a fost de 73 celule/mm3 iar proportia medie de crestere a acestora a fost de 1,2%. La saptamana 24, proportia pacientilor cu ARN viral plasmatic sub 400 de copii/ml a fost de 60%.Proprietati farmacocineticeAbsorbtie Indinavirul este absorbit repede jeun, atingand concentratia plasmatica maxima dupa 0,80,3 ore (medie - deviatie standard). O crestere a concentratiilor plasmatice de indinavir mai mare decat cea proportionala cu doza a fost observata pentru doze cuprinse intre 200 - 800 mg. intre 800 si 1000 mg, devierea de la proportionalitatea cu doza este mai putin pronuntata. Datorita timpului scurt de injumatatire, 1,8 ? 0,4 ore, dupa administrari multiple s-a obtinut numai o crestere minima a concentratiilor plasmatice. Biodisponibilitatea unei singure doze de 800 mg de indinavir a fost de aproximativ 65% (90% CI, 58 - 72%). Date dintr-un studiu la voluntari sanatosi la starea de echilibru indica existenta unei variatii circadiene a farmacocineticii indinavirului. Dupa un regim terapeutic cu doze de 800 mg la fiecare 8 ore concentratiile plasmatice maxime Cmax masurate dupa doza de dimineata, de pranz si cea de seara au fost de 15 550 nM, 8720 nM, respectiv 8880 nM. Concentratiile plasmatice corespunzatoare la 8 ore dupa doza au fost de 220 nM, 210 nM, respectiv 370 nM. Nu se cunoaste relevanta acestor constatari in ceea ce priveste efectul de potentare al ritonavirului asupra indinavirului. intr-un studiu efectuat la pacientii adulti HIV seropozitivi in conditiile administrarii de 800 mg la fiecare 8 ore, la starea de echilibru s-au realizat medii geometrice de: ASC de 28713 nM h (interval de confidenta 90%=22185, 34869), concentratii plasmatice maxime de 11144 nM (interval de confidenta 90%=9192, 13512) si concentratii plasmatice la 8 ore post doza de 211nM (interval de confidenta 90%=163, 274). La starea de echilibru, dupa administrarea unei scheme terapeutice cu 800 mg/100 mg de indinavir/ritonavir la 12 ore, administrata cu o masa cu continut lipidic mic, la voluntari sanatosi s-au realizat urmatoarele medii geometrice: ASC0-12h de 116067 nM*h (interval de confidenta 90%=101680, 132490), concentratii plasmatice maxime de 19001 nM (interval de confidenta 90%=17538, 20588) si concentratii plasmatice la 12 ore dupa administrarea dozei de 2274 nM (interval de confidenta 90%=1701, 3042). Nu s-a observat nici o diferenta semnificativa in ceea ce priveste expunerea, atunci cand schema terapeutica a fost administrata concomitent cu o masa cu continut lipidic mare. La copiii infectati cu HIV, regimul cu doze terapeutice de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore a dus la valori ale ASC0-8ore de 27412 nM h, ale concentratiei plasmatice maximale de 12182 nM si ale concentratiei plasmatice la 8 ore post doza, de 122 nM. Valorile ASC si ale concentratiilor plasmatice maxime au fost in general similare celor observate anterior la pacientii adulti infectati HIV carora li s-a administrat doza recomandata de 800 mg la fiecare 8 ore; trebuie insa notat ca valorile concentratiilor la 8 ore post doza au fost mai mici. Administrarea indinavirului impreuna cu o masa bogata in calorii, grasimi si proteine a determinat o absorbtie lenta si redusa, cu o scadere a ASC de aproximativ 80% si o reducere a Cmax de 86%. Administrarea impreuna cu alimente usoare (de ex. paine prajita cu gem sau fructe conservate, suc de mere si cafea cu lapte degresat sau fara grasimi si zahar sau fulgi de porumb, lapte degresat sau fara grasimi si zahar) a determinat concentratii plasmatice comparabile cu valorile corespunzatoare � jeun. Farmacocinetica indinavirului administrat ca sulfat de indinavir (din capsulele deschise) amestecat in suc de mere este in general comparabila celei a indinavirului administrat sub forma de capsule, pe stomacul gol. La pacientii pediatrici infectati HIV, parametrii farmacocinetici ai indinavirului amestecat in suc de mere au fost urmatorii: ASC0-8ore 26980 nM h; concentratia plasmatica maximala 13711 nM si concentratia plasmatica la 8 ore post doza 146 nM. Distributie Indinavirul nu se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice umane (39% sub forma libera). Nu exista date la om cu privire la distributia indinavirului in sistemul nervos central. Biotransformare Au fost identificati 7 metaboliti principali, caile metabolice fiIndicatii: glucurono-conjugarea la nivelul azotului piridinic, N-oxidarea piridinei cu sau fara 3?-hidroxilare la inelul indan, 3?-hidroxilarea indan, p-hidroxilarea restului fenil-metil si N-depiridometilarea cu sau fara 3?-hidroxilare. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au indicat ca CYP3A4 este singura izoenzima P450 care joaca un rol important in metabolismul oxidativ al indinavirului. Analiza probelor plasmatice si urinare ale subiectilor care au primit indinavir a aratat ca metabolitii indinavirului au o activitate inhibitorie redusa asupra proteinazelor.Eliminare in intervalul de doze de 200 - 1000 mg administrate atat la voluntari cat si la pacienti infectati cu HIV, s-a produs o crestere usoara a cantitatii de indinavir eliminat in urina ceva mai mare decat cea proportionala cu doza. Clearance-ul renal (116 ml/min) al indinavirului este independent de concentratie in cadrul gamei de doze utilizate clinic. Mai putin de 20% din indinavir este excretat prin rinichi. Dupa administrarea unei doze unice � jeun, excretia urinara medie a medicamentului nemodificat a fost de 10,4% dupa o doza de 700 mg si de 12% dupa 1000 mg. Indinavirul a fost rapid eliminat, timpul de injumatatire fiind de 1,8 ore. Caracteristici ale pacientilor Farmacocinetica indinavirului nu difera cu rasa. Nu exista diferente clinice semnificative in ceea ce priveste farmacocinetica indinavirului la femei HIV seropozitive comparativ cu barbati HIV seropozitivi. Pacientii cu insuficienta hepatica usoara - moderata si semne clinice de ciroza au prezentat o metabolizare redusa a indinavirului, avand drept rezultat pentru o doza de 400 mg o valoare medie a ASC cu aproximativ 60% mai mare. Timpul mediu de injumatatire al indinavirului a crescut pana la aproximativ 2,8 ore. Date preclinice de siguranta Au fost observate cristale in urina sobolanilor, a unui caine si a unei maimute. Prezenta cristalelor nu a fost asociata cu o afectare renala indusa de medicament. La sobolanii tratati cu indinavir in doze ?160 mg/kg si zi a fost observata o crestere a greutatii tiroidei si hiperplazia celulelor foliculare tiroidiene datorita unei cresteri a clearance-ului tiroxinei. La sobolanii tratati cu indinavir in doze de ?40 mg/kg si zi s-a produs o marire a greutatii ficatului asociata cu hipertrofie hepatocelulara la doze 320 mg/kg si zi. Doza orala maxima neletala de indinavir a fost de cel putin 5000 mg/kg la sobolani si soareci - cea mai mare doza testata in studiile de toxicitate acuta. Studii efectuate pe sobolani au indicat o captare limitata la nivelul tesutului cerebral, o distributie rapida in si in afara sistemul limfatic si o excretie excesiva in laptele femelelor care alapteaza. Distributia indinavirului prin bariera placentara a fost semnificativa la sobolani, insa limitata la iepuri.Mutagenitate in studii efectuate cu sau fara activare metabolica, indinavirul nu a avut nici o activitate mutagena sau genotoxica.Carcinogenitate Administrarea dozei maxime tolerate la soareci, care corespunde la o expunere sistemica de aproximativ 2-3 ori mai mare decat expunerea clinica, nu s-a dovedit carcinogena. La sobolani, la niveluri similare de expunere, s-a observat o crestere a frecventei adenomului tiroidian probabil legata de o crestere a eliberarii de TSH, secundara unei cresteri a clearance-ului de tiroxina. Relevanta acestei observatii la oameni este posibil limitata. Toxicitate experimentala Studii de toxicitate facute la sobolani, iepuri si caini (cu doze care produc expuneri sistemice comparabile sau usor mai mari decat expunerea la om) nu au evidentiat efecte teratogene. Nu s-au observat modificari externe sau ale viscerelor la sobolani, totusi frecventa coastelor supranumerare si a coastelor cervicale a fost mai mare. Nu au fost observate modificari externe, ale viscerelor sau scheletului la iepuri si caini. La sobolani si iepuri nu au fost observate modificari ale supravietuirii embrio/fetale sau a greutatii fetale. La caini a fost observata o usoara crestere a resorbtiei; totusi toti fetii animalelor tratate au fost viabili si frecventa fetilor vii la animalele tratate a fost comparabila cu cea a grupului de control. ista excipientilor Continutul capsulei - lactoza anhidra - stearat de magneziu
Invelisul capsulei - gelatina - dioxid de titan (E171) - dioxid de silicon - laurilsulfat de sodiu - cerneala de inscriptionare: dioxid de titan (E171) si oxid rosu de fer (E172). Incompatibilitati Nu este cazul.Perioada de valabilitate 3 ani
